纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤免疫治疗模式。通过回输经体外扩增活化的工程化免疫细胞,在患者体内激发有效的抗肿瘤免疫应答。然而,由于复杂的肿瘤免疫抑制微环境,免疫细胞易发生耗竭,难以穿透肿瘤深处,导致其在实体肿瘤中的疗效有限。近年来,纳米材料在肿瘤免疫治疗领域受到了广泛关注。纳米材料可以促进免疫细胞扩增、回输后体内存活和在肿瘤中的穿透与浸润,有助于免疫细胞克服实体肿瘤组织中的物理屏障和免疫抑制微环境,提高治疗效果。本文就目前纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中应用的研究进展进行综述。

肿瘤过继性细胞免疫治疗中效应细胞的应用及研究进展

机体对肿瘤的免疫反应主要通过细胞免疫发挥作用。免疫细胞识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原后,通过抗原递呈细胞和协同刺激因子的共同作用,增殖分化为免疫效应细胞。该效应细胞通过释放穿孔素和诱导Fas/Fas L介导的细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞。肿瘤过继性细胞免疫治疗即是利用此理论,将患者体内的免疫细胞分离出来,在体外加入特异性抗原和细胞因子使其活化,通过筛选获得能特异性杀伤肿瘤细胞的免疫效应细胞,大量扩增后回输给患者。其核心技术和关键步骤是效应细胞的选择和应用。本文对肿瘤过继性细胞免疫治疗中效应细胞的应用及研究进展进行了综述。

肿瘤过继性细胞免疫治疗

目前,肿瘤的细胞免疫治疗成为国内外研究的热点问题。其中,在过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)研究方面取得了很大成效。随着对人类免疫系统的认识和肿瘤发生机制的深入研究,肿瘤的免疫治疗的疗效不断得到提高,特别是在过继性细胞免疫治疗中,利用近代的转基因技术和细胞培养技术等,使得利用细胞免疫疗法彻底治愈肿瘤成为可能,本文将就肿瘤和免疫的关系、过继性细胞免疫治疗存在的优缺点及研究进展做一综述。

肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive cell immunotherapy,ACI)是治疗恶性肿瘤的重要手段,主要通过体外大量扩增能够抑制肿瘤细胞活性的免疫细胞并将其回输到患者体内从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。然而,在肿瘤的治疗中,ACI的疗效并不确切。近年有研究发现,免疫细胞的基因工程修饰和肿瘤局部微环境的调节可提高ACI的疗效,为ACI治疗肿瘤带来了新希望。

肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

肿瘤的过继性细胞免疫治疗作为生物治疗手段的一种,已成为国内外研究的热点。与传统疗法相比,过继性细胞免疫治疗不仅可以直接杀灭肿瘤,而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用。作者就肿瘤的过继性细胞免疫治疗作一综述。

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive celular immunotherapy。ACI)是指转输具有抗瘤活性的效应细胞治疗肿瘤。目前ACI已逐步发展成为一类重要的肿瘤生物治疗方法。根据诱导方法和来源的不同效应细胞常包括如下几种：肿瘤浸润淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocyte。TIL)、淋巴因子诱导的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)、

肿瘤过继性细胞免疫治疗中CAR-T及TCR-T疗法研究进展

近年来,新的生物技术不断被应用于临床,其中的肿瘤免疫治疗就是一种新型的抗肿瘤疗法。免疫治疗指在肿瘤微环境中,通过刺激免疫功能,增强抗肿瘤免疫,进而直接识别和杀伤肿瘤细胞。目前被应用于临床的肿瘤免疫治疗方法有免疫检查点治疗、细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗(ACI)等。ACI是重要的肿瘤免疫治疗方法,由于ACI可以在不损害免疫系统及其功能的情况下杀死肿瘤细胞,而且能够避免肿瘤免疫逃逸,所以成为国内外研究的热点。经基因修饰改造T淋巴细胞是ACI临床应用研究最深入的领域。经基因修饰改造的T淋巴细胞可分为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)及T细胞受体改造的T细胞(TCR-T),该文就CAR-T及TCR-T疗法的研究进展进行综述。

可溶性T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(sTIM3)的生物学功能及与肿瘤免疫治疗的研究进展

T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM3)是在多种免疫细胞中表达的一类免疫检查点蛋白,有膜型TIM3(mTIM3)和可溶性TIM3(sTIM3)两种形式。mTIM3和sTIM3可以结合同样的配体,但相较于mTIM3,对sTIM3的功能和作用机制了解尚少。临床上发现包括肿瘤在内的多种疾病患者的血浆sTIM3水平发生异常,目前的研究主要集中在将sTIM3作为生物标志物在肿瘤诊断和治疗监测中的潜力,而将其作为免疫治疗的靶点的研究开展较少。本文主要总结了sTIM3的产生、生物学功能及在肿瘤免疫治疗中的相关研究进展。

过继性细胞免疫治疗在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,复发或转移性宫颈癌5年生存率仅为17%,临床治疗十分棘手;程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)单抗已用于复发或转移性宫颈癌一线治疗。但PD-1单抗单药治疗存在客观反应率低和易耐药等瓶颈,限制了临床应用。近年来,过继性细胞免疫治疗改变了癌症免疫治疗的格局。过继性细胞免疫治疗主要通过向体内回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞,从而达到抗肿瘤的目的。目前过继性细胞免疫治疗主要有3种类型:肿瘤浸润性淋巴细胞、T细胞受体修饰T细胞和嵌合抗原受体T细胞。相关研究表明过继性细胞免疫治疗对改善晚期宫颈癌患者生存及预后具有重要价值。综述过继性细胞免疫治疗的原理、生物学特征、在宫颈癌治疗中的应用及局限性,以期通过优化其生产技术并与其他肿瘤治疗方式联合治疗,为提高宫颈癌免疫治疗疗效提供新的思路。

NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展

细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗。其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用。它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点。研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)。NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景。但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系。本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品。

靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

中性粒细胞在肿瘤发生发展及免疫治疗中的作用

中性粒细胞作为机体的重要免疫细胞,在感染、自身免疫性疾病等多种炎症反应中发挥重要作用。然而,中性粒细胞在肿瘤的发生发展过程中也扮演重要角色。一方面,中性粒细胞能够通过杀伤肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用;另一方面,中性粒细胞也可以通过分泌多种细胞因子或与其他类型细胞相互作用来促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。由于中性粒细胞能够通过多种机制来促进肿瘤的发生发展,因此靶向中性粒细胞的免疫治疗也成为了肿瘤免疫治疗的一个新的思路。本文通过介绍中性粒细胞在肿瘤演进过程中发挥的抗肿瘤效应,促进肿瘤免疫逃逸以及中性粒细胞相关的免疫治疗等方面来阐述中性粒细胞在肿瘤发生发展以及免疫治疗中的重要性。

启隔散联合免疫治疗对食管癌术后炎性微环境、骨骼肌消耗及循环肿瘤细胞的影响

目的:观察启隔散联合免疫治疗对食管癌术后炎性微环境、骨骼肌消耗及循环肿瘤细胞影响。方法:选取102例食管癌患者,期间共脱落14例,最后完成疗程并有完整记录88例,按随机数字表法分为治疗组及常规组各44例。常规组给予食管癌根治术及化疗,治疗组在常规组基础上给予启隔散联合免疫治疗。比较2组临床疗效及疾病控制率,比较2组手术前后中医证候评分、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、周血循环肿瘤细胞(CTC)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)、LMP2 mRNA、TAP、骨骼肌指数(SMI)的变化,比较2组不良反应发生率及2年复发率。结果:治疗组疾病控制率高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。术后,2组吞咽哽噎、泛吐痰涎、胸膈痞满中医证候评分均较治疗前下降(P<0.05),治疗组吞咽梗噎、泛吐痰涎、胸膈痞满中医证候评分均低于常规组(P<0.05)。术后7 d,2组HMGB1、IL-6、IFN-γ、hs-CRP水平均较术前升高(P<0.05),治疗组HMGB1、IL-6、IFN-γ、hs-CRP水平均低于常规组(P<0.05)。术后7 d,2组CTC含量均较术前升高(P<0.05),治疗组CTC含量低于常规组(P<0.05)。术后,2组SCC-Ag、CEA、TAP水平均较术前下降(P<0.05),LMP2 mRNA水平均较术前上升(P<0.05);治疗组SCC-Ag、CEA、TAP水平均低于常规组(P<0.05),LMP2 mRNA水平高于常规组(P<0.05)。术后,2组SMI指标值均较治疗前下降(P<0.05),治疗组SMI指标值高于常规组(P<0.05)。治疗组不良反应发生率、复发率均低于常规组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:启隔散联合免疫治疗对食管癌术后效果较好,可改善术后炎性微环境,减少骨骼肌消耗及循环肿瘤细胞,改善病情,提升疾病控制率,降低复发率,安全性高。

阿美替尼靶向治疗对非小细胞肺癌患者炎性因子、免疫功能及血清肿瘤标志物的影响

目的:探讨应用阿美替尼靶向治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及对血清炎性因子、免疫功能、肿瘤标志物水平的影响。方法:选取贵州医科大学第三附属医院收治的90例NSCLC表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变阳性患者为研究对象,均应用阿美替尼靶向治疗3个月。评价患者治疗效果,对比治疗前与治疗3个疗程后患者血清炎性因子[C反应蛋白(CRP)]、免疫功能(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))及肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)及细胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)]指标的变化。结果:治疗后患者治疗总有效率为72.22%;患者治疗3个疗程后的血清CRP、CD8^(+)、CEA、CYFRA21-1水平较治疗前有所下降,差异有统计学意义(P<0.05);治疗3个疗程后免疫指标CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)有所升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:采取阿美替尼靶向治疗NSCLC EGFR(^(+))对疾病干预的价值突出,有利于对炎性反应的调控并下调肿瘤标志物指标水平,调节机体的免疫指标。

自然杀伤细胞2组成员A、程序性死亡因子配体1表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值

目的:探究自然杀伤细胞2组成员A(NKG2A)及程序性死亡因子配体1(PD-L1)表达检测对PD-L1阻断免疫治疗肌层浸润性膀胱癌反应性的预测价值。方法:选取100例肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象,对其行PD-L1阻断免疫治疗后,根据治疗反应性将其分为缓解组和未缓解组;对缓解组患者随访3个月,将其分为复发组和未复发组。比较两组患者NKG2A和PD-L1在CD4^(+)和CD8^(+)上的表达水平,采用ROC曲线分析NKG2A和PD-L1预测膀胱癌患者治疗反应性的价值。结果:100例研究对象中,缓解组患者72例(72.00%),未缓解组患者28例(28.00%),两组性别、年龄比较无统计学差异(均P>0.05),但缓解组患者肿瘤直径小于未缓解组,NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均低于未缓解组(均P<0.05)。膀胱癌患者NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测免疫治疗后缓解的AUC值分别为0.771、0.724、0.710;联合诊断的AUC为0.836。72例缓解患者中,出现复发29例(40.28%),未出现复发43例(59.72%),两组性别、年龄以及肿瘤直径比较无统计学差异(均P>0.05),但复发组NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达水平均高于未复发组(均P<0.05)。NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)表达预测膀胱癌患者缓解后复发的AUC值分别为0.775、0.740、0.728;联合诊断的AUC为0.874。结论:NKG2A、PD-L1/CD4^(+)和PD-L1/CD8^(+)在不同治疗反应性肌层浸润性膀胱癌患者外周血中表达水平不同,三者对于膀胱癌患者PD-L1阻断免疫治疗反应性均有一定的预测价值,且三者联合预测效能最佳。

PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗在妇科恶性肿瘤中的应用

近年来肿瘤靶向和免疫治疗的研究进展迅速,如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor,PARPi]、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)等已改变了妇科肿瘤的传统治疗模式,但部分患者疗效有限或出现耐药。临床前研究发现,PARPi损伤DNA修复过程,可造成肿瘤突变负荷与肿瘤特异性抗原增加,调节肿瘤微环境,刺激肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)产生并促进抗肿瘤免疫反应,为PARPi与ICI联合治疗提供了理论基础。近年多项临床研究发现PARPi与ICI联合使用可显著改善妇科恶性肿瘤患者的预后。

靶向T细胞免疫治疗急性髓性白血病的策略

急性髓性白血病(AML)常伴有T细胞免疫功能不全,由于免疫检查点(IC)分子表达上调引起T细胞耗竭是其重要原因之一。利用IC抑制剂治疗AML有一定的临床效果,但患者T细胞耗竭的异质性很大,且还存在其他原因引起的T细胞免疫功能不全,多层面分析区分不同类型的免疫缺陷而采取相应的靶向T细胞免疫治疗才是理想的策略。

地塞米松联合免疫球蛋白治疗感染性噬血细胞综合征临床研究

目的 探讨感染性噬血细胞综合征的临床特点及基层医院可行的治疗方法。方法 选取2021年1月至2023年5月我院收治的11例小儿感染性噬血细胞综合征患儿,采用地塞米松+免疫球蛋白治疗的感染性噬血细胞综合征病例诊治资料进行回顾性分析,与传统化疗为主的综合治疗对比,分析患儿治疗成功率、预后,综合评价临床疗效。结果 11例患儿均继发于感染性疾病,诊断后积极针对原发病因抗感染及地塞米松+免疫球蛋白冲击治疗,7例治愈,3例死亡,1例失访。结论 儿童感染性噬血细胞综合征为临床少见的急危重症,病死率高,积极针对原发病抗感染及联合地塞米松+免疫球蛋白冲击治疗为较有效的治疗方法,值得基层医疗机构推广。

肿瘤免疫细胞治疗:前景与挑战

免疫细胞治疗通过修复患者机体免疫系统、激发免疫功能成为肿瘤的一种新的治疗方法,已经被证实具有较好的安全性,在部分肿瘤患者中取得了良好的治疗效果。本文聚焦近年来国内外开展的CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞、TIL等免疫细胞治疗方法在肿瘤中的临床安全性和有效性,同时从技术、产业化、政策等三个层面,提出中国免疫细胞治疗领域存在的关键问题、挑战及相应的解决策略,包括原创性基础理论研究的加强,新技术的应用和转化,细胞产品制备及临床研究的规范,先进的自动化、工业化细胞生产工艺体系的完善,细胞治疗产业上游产品保障,创新能力强的高水平科研、临床研究队伍的培养和壮大,以及与细胞治疗技术发展相适应的政策法规、科学监管体系的建立和完善等。这些问题的解决,可确保中国免疫细胞治疗的良性发展。

新抗原脉冲树突状细胞疫苗在肿瘤免疫治疗中的作用

新抗原脉冲树突状细胞疫苗(Neo-DCVac)是一种新型肿瘤免疫治疗手段。新抗原是指肿瘤细胞突变产生的具有较强免疫原性和肿瘤特异性的肽段。Neo-DCVac是基于新抗原被树突状细胞摄取、加工后递呈并激活T细胞引发机体免疫反应,从而发挥抗肿瘤作用。在高通量测序基础上发展而来的个体化Neo-DCVac有望成为肿瘤精准免疫治疗的新方向。本文从个体化Neo-DCVac构建、在实体瘤中联合治疗的临床应用、适宜接种人群和目前存在的局限性等方面进行综述,旨在为肿瘤免疫治疗的相关研究提供参考。