胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib的研究进展

低水平的高密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化性疾病的重要独立危险因素。胆固醇酯转移蛋白抑制剂可以显著升高高密度脂蛋白胆固醇的水平,被认为是治疗动脉粥样硬化的新靶点。目前主要的胆固醇酯转移蛋白抑制剂包括:torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib和evacetrapib。迄今为止,anacetrapib的调脂效能已被证实,但对心血管终点事件作用的证据仍不充分。现就目前胆固醇酯转移蛋白抑制剂的临床研究结果,着眼于anacetrapib的有效性和安全性进行综述。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂治疗冠心病的研究进展

流行病学和临床试验〔1〕已证实,血脂障碍是诱发冠心病的最重要危险因素,而血脂障碍中最关键的是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。目前,降低LDL-C仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。但近年来研究〔2〕发现,尽管大多数患者接受当前心血管病的标准治疗,包括使LDL-C达标,加强控制血压和血糖等,但仍剩留大血管事件高风险。HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂的作用机制及研究进展

冠状动脉粥样硬化性心脏病又称冠心病（CHD）,是由于冠状动脉粥样斑块形成、冠状动脉痉挛造成冠状动脉狭窄或完全堵塞,从而导致心肌缺血、缺氧,诱发心绞痛或者心肌梗死.

胆固醇酯转移蛋白抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中的研究进展

动脉粥样硬化性心血管疾病与多种因素相关,其中血脂异常占有极其重要的地位。胆固醇酯转移蛋白抑制剂是一种以升高高密度脂蛋白胆固醇为目标的调血脂药,可联合他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇的基础上升高高密度脂蛋白胆固醇水平,从而降低高危患者心血管不良事件风险。现将胆固醇酯转移蛋白抑制剂的作用机制、研究现状和未来前景等进行综述。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib Ⅲ期临床试验取得积极结果

默克公司于2010年11月7日宣布其在研的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Anacetrapib的Ⅲ期临床试验结果，该药的有效性和安全性都达到了终末指标，将有望成为他汀类药物的附加药物或用于不能耐受他汀类药物的患者以降低血脂。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂开发

脂代谢异常是动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素,调脂药物通过调控脂质代谢,降低血脂水平,进而降低心血管疾病的发生。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂可明显升高高密度脂蛋白-胆固醇,本文综述几种处于临床研究阶段的CETP抑制剂研究进展。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib

高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)低于正常水平是诱发心血管疾病的因素之一,升高较低水平的HDL-C能够降低患心血管疾病的风险。一些代谢疾病,如胰岛素耐受、高三酰甘油血症都会增强胆固醇酯转移蛋白的活性,高活性的胆固醇酯转移蛋白可诱发动脉粥样硬化和增加患心血管疾病的风险。因此,抑制胆固醇酯转移蛋白是治疗动脉粥样硬化症的新靶点。Aanncetrapib是一小分子唑烷酮类选择性胆固醇酯转移蛋白抑制剂,能很好地作用于低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和HDL-C,安全有效地调节冠状动脉心脏病患者以及冠状动脉心脏病高危患者的脂质水平。

胆固醇酯转移蛋白小分子抑制剂的研究进展

胆固醇酯转移蛋白(CETP)通过介导脂质在不同脂蛋白之间的转运,调节脂代谢。抑制CETP的转运活性,可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平,因而CETP抑制剂有望发展成为新型的治疗心血管疾病的药物。该文按照结构类型对近年来文献报道的代表性小分子CETP抑制剂进行综述。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂的研究进展

胆固醇酯转移蛋白(CETP)在脂蛋白之间转运中性脂肪,导致胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)向极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的净迁移。CETP在血浆HDL代谢中发挥着非常重要的作用,血浆HDL水平与冠心病(CHD)的发生和发展密切相关。基于流行病学和动物实验的研究结果,抑制CETP被认为是CHD预防和治疗的潜在靶标。CETP抑制剂的临床研究也证实了这一点。文中对近年来进入临床研究中的CETP抑制剂、合成的CETP抑制剂、天然产物来源和生物技术来源的CETP抑制剂进行了综述。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂的开发及研究进展

胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂可升高血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,同时降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,为目前调脂药物的开发及研究重点,预期可改善心血管疾病的结局。目前尽管CETP抑制剂的研发已经取得重大进展,但寻找安全、有效的CETP抑制剂仍面临许多挑战。本文对目前CETP抑制剂的临床研究进展进行综述。

新型调脂药胆固醇酯转移蛋白抑制剂的研究进展

目前冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病），特别是由急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）导致的心源性死亡，依旧是威胁人类健康的重大公共卫生问题。根据美国心脏病协会（AmericanHeartAssociation，AHA）的估计，美国2007年因冠心病导致的死亡人数高达406351人，约占人群死亡率的1／6。在中国，心脑血管疾病也亦成为中国居民的头号健康杀手。

新型冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂荧光共振能量转移高通量筛选模型的建立与应用

目的:以新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLpro)为靶点,利用荧光共振能量转移(FRET)技术,建立用来筛选PLpro抑制剂的高通量筛选(HTS)模型。方法:通过大肠杆菌原核表达系统进行质粒构建、原核表达、分离纯化,获得高活性PLpro(以FRET检测PLpro生物活性),用的底物为两端被荧光基团Edans与淬灭基团Dabcyl修饰的多肽。通过优化实验条件,建立并评价PLpro抑制剂FRET高通量筛选模型,筛选苗头化合物。结果:利用大肠杆菌原核表达系统成功表达并分离出PLpro,其比活力>3000 U/mg。经过优化实验,确定模型筛选条件:设定HEPES缓冲液(pH 7.0)中NaCl浓度为50 mmol/L,孵育温度为25℃,孵育时间为30 min,PLpro浓度为18μmol/L,底物浓度为2μmol/L。测得Z′因子值为0.74,说明所建模型可用于高通量筛选。通过对天然产物化合物库进行筛选,发现十七烷一烯银杏酸(GA17∶1)对PLpro具有混合型抑制作用且IC50值为15.5μmol/L。结论:成功建立PLpro小分子抑制剂高通量筛选模型,初步确定GA17∶1是一种新型抗PLpro的苗头化合物,该筛选方法对于快速筛选新型冠状病毒PLpro的靶向抑制剂具有十分重要的意义。

胆固醇酯转运蛋白抑制剂研究进展

升高高密度脂蛋白胆固醇水平是降低动脉粥样硬化危险的一个可能的有益治疗靶标。胆固醇酯转运蛋白抑制剂虽然能有效升高高密度脂蛋白胆固醇水平,但目前对其是否能有效减少动脉粥样硬化的危险程度尚不明确。

胆固醇酯转移蛋白抑制药研究进展

动脉粥样硬化（AS）是多种心脑血管疾病的病理基础,其中血脂异常在AS的发生发展中起着关键作用。一直以来低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血脂异常的主要构成成分之一,成为调脂药物干预的主要靶点。循证医学研究证实,他汀类药物可有效降低AS性心脏病患者LDL-C水平,且每降低1.0 mmol·L^（-1）,心血管事件发生率降低约20%,降低2~3mmol·L^（-1）可使心血管事件风险降低40%~50%[1]。近年来研究数据显示,

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究进展

目的阐述胆固醇酯转运蛋白 (CETP)抑制剂的研究新进展。方法对近年来国内外相关文献进行整理归纳。结果与结论CETP在协调血脂水平中发挥着重要的作用 ,它与冠心病 (CHD)的发生和发展密切相关 ,可能成为治疗CHD的一个潜在的新靶标 ,因此其抑制剂的研发具有广阔的应用前景。

胆固醇酯转移蛋白抑制药的研究进展

动脉粥样硬化是多种心血管疾病的病理基础,高密度脂蛋白胆固醇降低与三酰甘油升高是构成这种风险的主要因素。因此,升高高密度脂蛋白胆固醇水平或可成为调脂治疗的重要靶点。多项研究显示:胆固醇转移蛋白抑制药可显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平。该文综述几种临床研究阶段的胆固醇转移蛋白抑制药研究进展。

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的分子设计

目的:设计针对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的抑制剂,提高其降低血脂水平,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:以现有torcetrapib抑制剂为模板,利用Schrodinger Suite 2009软件中的"Core Hopping"模块进行修饰,对修饰后的结构用"Core Hopping"模块改造结构;利用Schrodinger Suite2009中的Glide模块对druglike数据库中10万个化合物进行高通量虚拟筛选,得到结构进行修饰。利用Glide模块对所建立的化合物库进行虚拟筛选。应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性。结果:对torcetrapib结构进行修饰,得到8个较好的化合物;通过对druglike数据库进行高通量虚拟筛选得到1个化合物-ZINC26608950,修饰后得到6个化合物。用分子对接方法分析了新抑制剂和CETP的相互作用机制,与现有的抑制剂torcetrapib相比有更好的结合能力。通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则。结论:通过两种方法得到14个CETP抑制剂,分子对接初步证明其可以抑制CETP,此为CETP抑制剂的结构改造及活性测定奠定了基础。

胆固醇酯转移蛋白质抑制药在冠心病防治中的应用

胆固醇酯转移蛋白抑制药是一种新型的调脂药物,具有升高高密度脂蛋白,促进胆固醇转运等作用,在抗动脉粥样硬化和冠心病预防中发挥重要作用。

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的3D-QSAR模型

利用VolSurf参数和比较分子场分析(CoMFA)方法对N,N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇衍生物类胆固醇酯转运蛋白抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)模型研究,均得到较好的结果,训练集模型具有良好的预测能力.VolSurf参数分析表明抑制活性高的分子必须具有合适的亲水性、多的氢键给体和少的氢键受体;在一定范围内,分子量大、表面光滑且非球性高的分子抑制活性高;高疏水性以及质量中心与疏水区中心的高不平衡性对活性是不利因素.CoMFA结果表明,立体作用对活性的影响较静电作用稍强,N-苯基取代基苯氧基的间位体积大且正电性强的基团对活性有利,N-苄基取代基的间位体积大且合适的电负性对活性有利,而苄基的对位立体位阻的增加则对活性不利.VolSurf参数提供了分子整体性质信息,CoMFA提供了取代基信息,两者互为补充,对该类抑制剂新化合物的设计具有指导意义.

胆固醇酯转运蛋白抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病影响的研究进展

大量临床流行病学资料证实血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高及高密度脂蛋白胆固醇水平降低均是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。在生理过程中抑制胆固醇酯转运蛋白可以升高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平,理论上可能具有抗动脉粥样硬化的作用。然而迄今为止,调节胆固醇酯转运蛋白的动物模型和临床研究结果不尽一致,以抑制胆固醇酯转运蛋白为基础的相关药物治疗选择带来了不确定性。文章从胆固醇酯转运蛋白在脂质代谢中的生理作用、部分动物研究中与动脉粥样硬化的关系以及临床应用对动脉粥样硬化性心血管疾病的影响等方面的最新研究进展进行综述。