法尼醇X受体在治疗胆汁淤积性肝病中的作用机制和药物研究进展

目的综述法尼醇X受体(FXR)在治疗胆汁淤积性肝病中的作用机制及以FXR为靶点的药物研究进展。方法对FXR通过调控胆汁酸的生成、代谢、转运以及肠肝循环等方式改善胆汁淤积的机制进行阐述,对FXR具有的抗炎、抗氧化和抗肝纤维化等作用和机制进行论述,对甾体和非甾体类FXR激动剂和FXR拮抗剂的治疗效果和临床试验进展进行综述。结果与结论胆汁淤积性肝病是以胆汁淤积为主要表现的一组临床常见疾病,其致病机制复杂,也一定程度上决定了用药的复杂性。核受体能调控胆汁酸体内平衡,是目前胆汁淤积治疗药物靶标的研究热点;FXR在保持胆汁酸平衡方面起着至关重要的作用,是一种生理性的胆汁酸核受体,被视为胆汁淤积和相关疾病的主要治疗靶点。随着对FXR研究的不断深入,发现其在胆汁酸稳态、抗炎、抗氧化、抗纤维化方面发挥核心调控作用,FXR激动剂和FXR拮抗剂不断被研发以治疗胆汁淤积性肝病。

基于法尼醇X受体通路探讨壮药依山红对胆汁淤积大鼠的影响

目的探讨壮药依山红对α-萘异硫氰酸酯(alpha-naphtyl isothiocyanate,ANIT)诱导胆汁淤积大鼠的影响及其作用机制。方法采用120只SD大鼠,随机分成6组,分别为正常组、模型组、熊去氧胆酸组及壮药依山红高、中、低剂量组,每组20只。除正常组外,余用ANIT灌胃建立胆汁淤积大鼠模型。连续给药15天后,称量计算大鼠肝脾指数;血清生化法检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)等转氨酶指标,测定总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、总胆汁酸(total bile acids,TBA)等胆红素指标;苏木素—伊红(hematoxylin-Eosin,HE)染色法评估肝组织病理学变化,油红O染色评估肝脏脂滴代谢情况;蛋白免疫印迹法及实时荧光定量聚合酶链式反应检测法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)、钠牛磺胆酸共转运肽(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)、多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、胆汁盐转运蛋白(bile salt export pump,BSEP)蛋白和mRNA表达水平。结果与正常组比,模型组大鼠肝脾指数、血清转氨酶(ALT、AST、AKP)及胆红素(TBIL、DBIL、TBA)显著升高(P<0.05),肝组织受损。壮药依山红各剂量及熊去氧胆酸显著降低这些指标(P<0.05),改善肝组织学病变,减少脂滴沉积,效果呈剂量依赖性。同时,依山红各剂量组大鼠肝组织中NTCP、MRP2蛋白的表达量均明显升高(P<0.05);高剂量组大鼠肝组织中BSEP蛋白相对表达量显著下降(P<0.05)。与模型组相比,依山红高、中剂量组大鼠肝组织中Fxr、Ntcp、Mrp2 mRNA的相对表达量显著升高(P<0.05);依山红低剂量组大鼠仅Mrp2 mRNA表达量显著升高(P<0.05);依山红各剂量大鼠肝组织中Bsep mRNA表达水平显著下降(P<0.05)。结论壮药依山红可通过调节FXR及其调控的胆汁转运相关蛋白的表达,对ANIT诱导胆汁淤积模型大鼠起到保肝利胆的作用。

糖尿病心肌病与法尼醇X受体的研究进展

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病患者独立于其他主要心血管风险因素(如高血压和冠心病)而发展的心脏功能障碍,是其发生心力衰竭的相关原因。DCM发病机制复杂,包括改变糖脂代谢、胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、炎症反应等。法尼醇X受体属于核受体超家族成员,胆汁酸是其内源性配体。研究表明法尼醇X受体特异性激动剂或拮抗剂在调节脂质和葡萄糖代谢、氧化应激和炎症中起着关键作用。本文对糖尿病心肌病与法尼醇X受体的研究进展进行综述。

京尼平苷酸通过调控法尼醇X受体对胆管结扎诱导的胆汁淤积小鼠的影响

目的 基于法尼醇X受体(FXR)探讨京尼平苷酸(GPA)对胆管结扎(BDL)诱导的肝外胆汁淤积小鼠的影响。方法 将60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸,40 mg·kg^(-1))及GPA高、中、低剂量组(100、50、25 mg·kg^(-1)),每组10只。采用胆管结扎法复制肝外胆汁淤积小鼠模型。术后灌胃给药,每日1次,连续7 d。采用比色法测定血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)的含量;采用qRT-PCR法测定肝组织中胆汁酸合成、吸收、转运相关基因(FXR、 SHP、BSEP、CYP27A1、CYP8B1、NTCP、MRP3、MRP4)、抗氧化应激相关基因(Nrf2、 HO-1、GCLC、GCLM)、炎症相关基因及凋亡因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、NLRP3、NF-κB、Bax)、纤维化相关基因(TGF-β1、COL1A1、ICAM-1、p53)mRNA表达。采用HE染色法检测肝组织病理变化;采用天狼星红染色法检测肝组织纤维化情况;采用免疫荧光法测定肝细胞活性氧(ROS)含量。结果 与假手术组比较,模型组小鼠肝组织胆管周围有大量炎症细胞浸润,大面积的肝细胞坏死,肝脏组织结构病理损伤明显;黄疸指标AST、ALT、TBA和TBIL水平均明显升高(P<0.01,P<0.001);肝组织炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、NLRP3和NF-κB)和凋亡因子(Bax)的mRNA表达水平均明显升高(P<0.05,P<0.01,P<0.001);肝组织的胆管周围有明显的胶原沉积,纤维化相关基因(TGF-β1、COL1A1、ICAM-1和p53)的mRNA表达水平均显著升高(P<0.001);肝组织的主要胆汁酸核受体(FXR、SHP)、胆汁酸顶腔侧膜外排转运体(BSEP)、胆汁酸合成主要限速酶(CYP27A1、CYP8B1)、胆汁酸重吸收转运体(NTCP)mRNA表达水平均显著降低(P<0.01,P<0.001),而胆汁酸基底侧膜外排转运体(MRP3、MRP4)mRNA表达水平显著升高(P<0.001);肝细胞的ROS水平显著升高(P<0.01),抗氧化应激基因(Nrf2、GCLC、GCLM)mRNA表达水平显著降低(P<0.01,P<0.001)。与模型组比较,GPA高、中剂量组小鼠的肝组织胆管周围炎症细胞浸润、肝细胞坏死区明显减少,细胞形态和排列得到改善;AST、ALT、TBA、TBIL水平均显著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001),小鼠肝脏IL-6、IL-1β、TNF-α、NLRP3、NF-κB、Bax mRNA表达水平均明显降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001),肝组织胶原沉积明显减少,TGF-β1、COL1A1、ICAM-1、p53 mRNA表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001),肝细胞的ROS水平显著降低(P<0.001),抗氧化应激基因(Nrf2、HO-1、GCLC、GCLM)mRNA表达水平均显著升高(P<0.01,P<0.001);GPA高剂量组小鼠肝组织的FXR、BSEP mRNA表达水平显著升高(P<0.01, P<0.001), MRP3、 MRP4 mRNA表达水平明显降低(P<0.05, P<0.001),而SHP、 NTCP、CYP27A1、CYP8B1 mRNA表达水平无差异(P>0.05)。结论 GPA可能通过激动胆汁酸受体FXR的表达,促进胆汁酸排泄,改善肝内细胞炎症、氧化应激和纤维化,发挥抗BDL诱导肝外胆汁淤积小鼠的肝损伤作用。

法尼醇X受体、胆汁酸盐输出泵与胆汁淤积性疾病发病研究进展

胆汁淤积（Cholestasis）是指多种原因引起胆汁分泌不畅或排泄障碍,不能正常流入十二指肠所导致的一系列继发病变。由于致病因素多样且内外因素交互影响,胆汁淤积的具体发病机制尚未完全清楚,但主要与胆汁分泌调节异常、胆汁酸转运蛋白表达量减少或活性下降,胆汁酸转运量降低、肝细胞膜脂质成分改变影响膜的流动性;Na＋/K＋-ATP酶活性降低抑制对胆汁酸摄取等因素密切相关。胆汁正常代谢需要肝脏及胆囊的所有结构和功能具有完整性,其中任何一个环节的缺失都有可能引起胆汁循环障碍,进而形成胆汁淤积,导致胆汁中胆汁酸盐等毒性物质潴留,引起不同程度的细胞损伤,释放细胞因子和炎症介质,诱发胆道系统的炎症反应和肝纤维化，最终可能导致肝硬化。

MK571通过激活法尼醇X受体抑制肝脏胆汁酸合成

【目的】基于法尼醇X受体,探究MK571对肝脏胆汁酸合成的影响.【方法】按体质量将24只健康大鼠随机分为MK571低、中、高剂量组和对照组,每组6只,分别每天腹腔注射5、10、20 mg/kg MK571和等体积生理盐水,连续给药7 d。采用全自动生化分析仪检测血清肝功能生化指标;HE染色观察肝脏病理学变化;LC-MS/MS检测血清和肝脏胆汁酸含量;蛋白免疫印迹法检测大鼠肝脏胆汁酸相关调节蛋白表达。【结果】与对照组相比,MK571干预后,血清丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和总胆汁酸(TBA)含量均显著下降(P<0.05);病理结果显示肝脏出现炎症损伤;胆汁酸检测结果显示:血清和肝脏甘氨熊去氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨胆酸和鹅去氧胆酸含量均显著下降(P<0.05);此外蛋白免疫印迹法结果显示:法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)和胆盐输出泵(Bile salt export pump,BSEP)表达量均显著上升(均P<0.05),而胆固醇-7α-羟化酶(Cholesterol-7α-hydroxylase,CYP7A1)、胆固醇-12α-羟化酶(Cholesterol-12α-hydroxylase,CYP8B1)和胆固醇-27α-羟化酶(Cholesterol-27α-hydroxylase,CYP27A1)表达量均显著下降(P<0.05)。【结论】MK571可以抑制肝脏胆汁酸合成,其作用机制可能与激活FXR,下调CYP27A1,CYP7A1和CYP8B1表达,上调BSEP表达有关。

胎盘法尼醇X受体的表达及其与妊娠期肝内胆汁淤积症关系的研究

目的:探讨法尼醇X受体(FXR)在正常晚孕胎盘和妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)胎盘的表达,及其与母血、脐血总胆汁酸(TBA)水平的关系,分析胎盘FXR在ICP病理机制中的作用。方法:收集ICP患者(ICP组)及正常晚孕妇女(对照组)胎盘组织及母血、脐血各33例,并将ICP患者根据母血血清TBA是否≥40μmol/L将ICP组分为轻度ICP组和重度ICP组。并测定母血、脐血TBA水平和胎盘组织中FXRmRNA的相对表达量。结果:①羊水胎粪污染的发生率:ICP组羊水污染发生率高于对照组(χ2=7.543,P=0.013);重度ICP组高于轻度ICP组(χ2=7.637,P=0.013);②胎盘组织中FXRmRNA的表达情况:ICP组胎盘FXRmRNA表达量高于对照组(z=-2.391,P=0.017);重度ICP组胎盘FXRmRNA表达量高于轻度ICP组(z=-2.391,P=0.017);③ICP组胎盘FXRmRNA表达量与母血、脐血TBA呈正相关(rs=0.348,P=0.047;rs=0.284,P=0.027);对照组胎盘FXRmRNA表达量与母血、脐静脉血TBA无相关性(rs=-0.068,P=0.716;rs=0.010,P=0.959)。结论:ICP时增高的胆汁酸水平上调胎盘FXRmRNA的表达,胎盘FXR表达增加可能为ICP时胎盘的一种对抗胎儿胆汁淤积的保护性机制。

法尼醇-X受体激动剂——奥贝胆酸的药理作用和临床评价

奥贝胆酸(商品名:OcalivaTM)是由美国Intercept制药公司开发的一种法尼醇-X受体激动剂,用于治疗多种肝脏疾病。奥贝胆酸获得美国食品药品管理局(FDA)加速审批联合熊去氧胆酸用于治疗熊去氧胆酸不能充分应答或者单药治疗熊去氧胆酸耐受性差的原发性胆汁性胆管炎成人患者。此适应证已获欧盟批准上市。该文从作用机制、药动学、临床研究和不良反应等方面对奥贝胆酸进行介绍。

胆酸对大鼠肝部分切除术后肝细胞脂质代谢及法尼醇X受体表达的影响

目的探讨胆酸对肝细胞脂质代谢、法尼醇X受体(FXR)及肝再生的影响。方法建立部分肝切除大鼠模型,随机分成3组:G1组(正常喂养),G2组(给予0.2%胆酸喂养),G3组(正常饮食中加入50%葡萄糖),每组10只,喂养后7 d切除大鼠70%肝组织,于术后72 h取出肝组织及血液标本,检测相关指标。RT-PCR和Western印迹检测SHP、CYP7A1、BSEP的表达;试剂盒检测肝细胞中甘油三酯、胆固醇的水平。结果与G1相比,G2组小异二聚体伴侣(SHP)、胆盐输出泵(BSEP)表达显著升高(P<0.05),胆固醇7α-羟化醇(CYP7A1)表达显著降低(P<0.05);G3组SHP、BSEP表达略增高(P<0.05),CYP7A1显著升高(P<0.05)。G2组甘油三酯(TG)水平显著降低,胆固醇(TC)含量显著升高,而G3组TG略升高,TC含量降低(均P<0.05)。结论胆酸可促进肝细胞再生,FXR在调控肝细胞代谢中发挥重要作用。

鹅去氧胆酸对高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体和小异源二聚体伴侣的影响

目的通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制。通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制。方法将48只大鼠分为正常对照组(对照组,n=16),高果糖组(n=16)及鹅去氧胆酸组(n=16),8周及16周时分批处死,检测各组大鼠的肾功能、空腹血糖、血脂及24 h尿微量白蛋白;检测大鼠肾皮质三酰甘油含量;免疫组织化学染色检测FXR的表达和定位;FXR及SHP的表达采用实时荧光定量PCR分析技术,并应用Western-blot法分析FXR及SHP的蛋白表达。结果与对照组比较,高果糖组大鼠左肾重/体重,血中三酰甘油和极低密度脂蛋白水平明显升高,24 h尿白蛋白增加,肾组织中三酰甘油水平明显增高,且随时间延长而加重(P<0.05);高果糖组大鼠肾组织FXR表达明显下调,FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少,且随时间延长其表达减弱(P<0.01)。鹅去氧胆酸组上述指标明显改善(P<0.05)。结论高果糖饮食喂养可导致大鼠高三酰甘油血症、高极低密度脂蛋白血症、高尿酸血症和尿微量白蛋白水平增加,可引起大鼠肾皮质三酰甘油蓄积,使大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少,从而使肾脏脂质合成增加,进而导致肾脏损伤。鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达,减轻肾损伤。

奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝大鼠法尼醇X受体及细胞色素P450家族成员7A1基因表达的影响

目的探讨奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠法尼醇X受体(FXR)蛋白、细胞色素P450家族成员7A1(CYP 7A1)蛋白及其基因表达的影响,及保肝作用。方法雄性SD大鼠52只通过高脂饲料喂养建立大鼠非酒精性脂肪肝模型;设置对照组11只,模型组、奥低组、奥中组和奥高组共41只,给药4周后,取大鼠相同部位肝脏,免疫组织化学法测定FXR蛋白表达、RT-PCR检测FXR mRNA,Western blotting法检测CYP 7A1蛋白、RTPCR检测CYP 7A1 mRNA的表达水平;通过大鼠肝指数,外周血谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)的浓度,及肝脏组织切片观察,评估肝功能。结果高脂饲料喂养10周后,大鼠具有典型的NAFLD特征,模型建立成功。模型组的FXR蛋白和FXR mRNA表达水平显著低于对照组(P<0.05),奥低组和奥中组的FXR蛋白和FXR mRNA表达水平与模型组相比,差异无统计学意义(P>0.05),奥高组的FXR蛋白和FXR mRNA表达水平显著高于模型组(P<0.05);模型组、奥低组和奥中组的吸光度值显著低于对照组(P<0.05),奥高组显著升高,与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。模型组的CYP 7A1蛋白和CYP 7A1 mRNA表达水平显著高于对照组(P<0.05),奥低组和奥中组的CYP 7A1蛋白和CYP 7A1 mRNA的表达水平与模型组相比,差异无统计学意义(P>0.05),奥高组的CYP 7A1蛋白和CYP 7A1 mRNA表达水平显著低于模型组(P<0.05)。与对照组相比,模型组的肝指数(%)显著增大(P<0.05);奥低组和奥中组的肝指数(%)与模型组相比,差异无统计学意义(P>0.05),奥高组肝指数(%)显著低于模型组(P<0.05)。与对照组相比,模型组的ALT、AST和ALP的浓度显著升高(P<0.05);奥贝胆酸组的ALT、AST和ALP浓度显著低于模型组(P<0.05),且随着奥贝胆酸给药量的增加,ALT、AST和ALP的浓度逐渐降低;肝组织切片观察结果显示,奥贝胆酸呈剂量依赖性改善大鼠肝组织。结论奥贝胆酸高剂量能显著上调FXR蛋白及其基因的表达,并抑制CYP 7A1蛋白及其基因的表达,显著改善大鼠肝功能及肝组织病理状态。

法尼醇X受体在肠道疾病中的研究进展

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是胆汁酸的受体之一,同时也是一种依赖配体转录因子,其在调控机体的胆汁酸稳态和免疫反应方面发挥着关键作用。FXR激活异常可使胆汁酸代谢紊乱和炎症途径失调,并可引发多种肠道疾病。本文概述了FXR在肠道疾病发病中的机制及FXR激动剂起到的作用,以期为这些疾病的临床诊治提供参考依据。

孕期和哺乳期大鼠肝脏胆酸和胆酸调控法尼醇X受体、小异二聚体伴侣受体和胆固醇7α-羟化酶的变化

目的研究健康SD鼠在妊娠和哺乳期肝脏胆酸代谢基因的变化。方法取孕10、14、19d及产后1、7、14、21d的大鼠肝脏,检测胆酸水平和肝脏法尼醇X受体(FXR)、小异二聚体伴侣受体(SHP)、胆固醇7α-羟化酶(Cyp7α1)的表达。用Western blot法测Cyp7α1的蛋白表达情况。结果孕晚期健康大鼠,肝脏中胆酸及Cyp7α1表达不升高;哺乳期的大鼠,肝脏胆酸增加,FXR表达升高;在孕晚期及哺乳期靶基因SHP表达均高于对照组,且其表达高峰期是第孕19天,其值可达对照组的6倍之多。结论健康大鼠在产后肝脏胆酸合成增加,而孕期减少,可能与Cyp7α1、FXR及SHP表达有关。

法尼醇X受体在原发性胆汁性胆管炎治疗中的作用

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种常见的胆汁淤积性肝病。熊去氧胆酸(UDCA)是目前惟一被批准并能有效治疗PBC的药物,但高达40%的PBC患者对UDCA应答不佳。法尼醇X受体(FXR)具有抑制胆汁酸合成、调控胆汁酸转运和抗肝纤维化的作用。本文就FXR在PBC治疗中的作用作一综述。

胆汁酸-法尼醇核受体R-肠道微生态轴在肝衰竭发生及肝再生中的作用机制

肝衰竭是常见的内科危重症,短时间内肝细胞大面积坏死而超过肝细胞再生能力导致该病病死率极高,促进有效肝再生是拮抗肝衰竭的关键。近年来发现胆汁酸、法尼醇核受体R、肠道微生态在肝衰竭和肝再生机制中发挥重要作用。现就胆汁酸、法尼醇核受体R、肠道微生态三者之间的相关性,及三者对肝衰竭和肝再生机制的作用方面进行综述,为临床肝衰竭的治疗提供新思路。

水蛭对肝内胆汁淤积大鼠模型法尼醇X受体通路的调节作用

目的研究水蛭对肝内胆汁淤积大鼠模型法尼醇X受体(FXR)通路的调节作用。方法选取40只8周龄SPF级雄性SD大鼠,按照随机数字表法分为正常组、模型组、熊去氧胆酸(UDCA)组、水蛭高剂量组、水蛭低剂量组,每组8只。UDCA组按60 mg/kg的剂量灌胃UDCA溶液,水蛭高、低剂量组分别按50 mg/kg和20 mg/kg剂量灌胃水蛭颗粒剂,1次/d,连续7 d,正常组和模型组予以等量生理盐水。除正常组外,其他各组大鼠于灌胃第5天予以100 mg/kgα-异硫氰酸萘酯(ANIT)灌胃造模,灌胃3 d,1次/d,正常组予以等量生理盐水。末次给药24 h后腹主动脉取血,检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、总胆汁酸(TBA)水平;取肝脏组织进行HE染色镜检,观察大鼠肝脏组织病理情况;采用实时荧光定量PCR与Western blot检测FXR及下游小异源二聚体伴侣受体(SHP)、尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移2B4(UGT2B4)、胆盐输出泵(BSEP)mRNA及蛋白表达。结果水蛭高剂量组血清ALT、AST、TBil水平低于模型组,差异均有统计学意义(均P<0.05);水蛭高剂量组与模型组TBA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);水蛭低剂量组血清AST、TBA、TBil水平低于模型组,差异均有统计学意义(均P<0.05),水蛭低剂量组与模型组ALT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);UDCA组血清AST的水平低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05),UDCA组与模型组ALT、TBA、TBil水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与模型组比较,水蛭高、低剂量组大鼠肝脏组织损伤减轻。水蛭高、低剂量组及UDCA组FXR、BSEP、UGT2B4、SHP mRNA表达高于模型组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。水蛭高、低剂量组FXR、BSEP、UGT2B4、SHP蛋白表达高于模型组,差异均有统计学意义(均P<0.05),UDCA组与模型组蛋白水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论水蛭可以缓解ANIT诱导的肝内胆汁淤积,减轻肝脏组织损伤。水蛭可通过对FXR基因表达上调,促进SHP、UGT2B4、BSEP基因表达上调,抑制胆汁淤积通路来保护肝细胞,为临床治疗肝内胆汁淤积提供有效药物。

基于调控法尼醇X受体的中药及其活性成分抗胆汁淤积的研究进展

法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员,主要分布在肝、小肠、胰腺、肾及肾上腺等,具有调节胆汁酸、胆固醇代谢、脂质和糖稳态等作用。FXR因其在胆汁酸合成、转运和排泄中的核心作用,已成为目前治疗肝内胆汁淤积性肝病的重要药物靶点。本文将对基于调控法尼醇X受体的中药及其活性成分抗胆汁淤积的药理研究相关文献进行综述,旨在探讨中药及其活性成分通过调控法尼醇X受体治疗肝内胆汁淤积性肝病的作用机制。

核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素对慢性乙型肝炎大鼠法尼醇X受体-成纤维细胞生长因子19通路、枯否细胞极化的影响

目的 :探究核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素对慢性乙型肝炎大鼠法尼醇X受体(FXR)-成纤维细胞生长因子19(FGF19)通路、枯否细胞极化的影响。方法 :选取SPF级SD雄性大鼠,随机分为正常组、模型组、核苷(酸)类似物(核苷酸)组、聚乙二醇干扰素(干扰素)组、联合组。除正常组外,均采用腹腔注射乙型肝炎病毒进行慢性乙型肝炎建模。建模成功后,对核苷酸组灌胃10 mg/kg拉米夫定,对干扰素组皮下注射5μg/kg聚乙二醇干扰素,对联合组给予拉米夫定联合聚乙二醇干扰素治疗,正常组、模型组同期灌胃同体积生理盐水。酶联免疫吸附法检测血清病毒,全自动生化分析仪检测肝功能,H-E染色法检测肝组织病理形态,免疫印迹法检测FXRFGF19通路蛋白表达,免疫组织化学法检测枯否细胞极化。结果 :与正常组相比,模型组血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)含量、iNOS、CD163阳性表达率显著升高,肝组织FXR、FGF19蛋白表达显著降低。与模型组相比,核苷酸组、干扰素组、联合组血清HBsAg、HBeAg、ALT、AST、TBIL含量、iNOS、CD163阳性表达率显著降低。肝组织FXR、FGF19蛋白表达显著升高,联合组比干扰素组降低显著。结论 :核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素,可显著激活FXR-FGF19通路,并抑制枯否细胞M1极化,促进枯否细胞M2极化,对慢性乙型肝炎大鼠具有改善作用。

肠道菌群介导次级胆汁酸及其受体调节肠黏膜免疫机制的研究进展

胆汁酸是一种胆固醇衍生物,对提高每日膳食中脂肪的消化与吸收率具有显著功效。在肝内,细胞利用胆固醇形成初级胆汁酸,初级胆汁酸在肠道菌群产生的蛋白酶的影响下产生次级胆汁酸,极大地扩大了肠道环境的分子多样性。目前最常见的次级胆汁酸受体为跨膜G蛋白胆汁酸偶联受体-5(GPBAR1,也被称为TGR5)和核受体法尼类X受体(FXR),在调节机体健康中起着多效性作用,特别是可以维持肠道菌群稳态和黏膜免疫系统平衡。本综述讨论了胆汁酸与肠道菌群的关系、次级胆汁酸的代谢以及次级胆汁酸及其受体在肠道免疫系统中的不同作用机制,可为肠道菌群在动物肠道疾病的防治以及相关研究等方面提供理论基础。

胆汁酸受体FXR的研究进展

法尼酯衍生物X受体 (FXR)是一种胆汁酸受体 ,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用 ,并有望成为降低胆固醇 ,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点。本文介绍了FXR的发现、FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用 ,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景。