顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)在肝胆疾病中的作用

顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)是负责胆汁酸肠道重吸收的关键转运体,对维持胆汁酸和胆固醇稳态起重要作用,其表达受到转录因子、核受体和肠道微生物等多种因素的调控。ASBT的表达和功能异常会导致胆汁酸及胆固醇代谢紊乱,引起多种肝胆相关疾病。目前,ASBT作为一种治疗靶点已受到广泛关注。本文阐述了ASBT的生物学特征及表达调控机制,并对ASBT在肝胆疾病中的作用进行了综述,为相关疾病的治疗提供新方向。

正常大鼠胆管细胞胆汁酸转运蛋白表达的异质性

目的检测正常大鼠肝脏不同部位胆管细胞胆汁酸转运蛋白表达的差异。方法用酶消化辅助机械分离方法获得SD大鼠胆管组织并分为大、小胆管组织,应用免疫组织化学、Real time PCR及Western blot等方法检测大鼠胆道系统顶侧钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT)、回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)和基底侧有机溶质转运体α(OSTα)表达,分析其定位及分布的差异。结果 ASBT表达于胆管细胞顶侧胞膜,IBABP表达于细胞浆,Ostα表达于胆管细胞基底侧胞膜。ASBT和IBABP主要表达于大胆管上皮细胞,大胆管组织中ASBT和IBABP的表达量显著高于小胆管组织(P<0.05);而Ostα则同时表达于大胆管和小胆管上皮细胞,其表达量在大、小胆管组织中无显著差异(P>0.05)。结论胆管细胞对胆汁酸的重吸收主要发生于大胆管。

胆汁酸肠肝循环转运蛋白及FXR对其的调控机制

胆汁酸作为胆汁的重要成分,由肝以胆固醇为原料进行合成,能在外源食物及相关激素的刺激下与胆汁一同被排入消化道内,具有脂肪乳化、促进肠道吸收脂质、调节肝肠功能、增加能量消耗、改善胰岛素敏感性等作用,一般可通过经典途径和替代途径两种方式进行合成。肠肝循环能将从头合成的胆汁酸重新回收约95%,仅剩余5%会流失,经替代途径进行再补充,从而保障了胆汁酸池的动态平衡,因此,肠肝循环在调节胆汁酸稳态等方面具有重要作用。近年来,随着研究的深入,胆汁酸的代谢与运输机制逐渐明确,参与肠肝循环的转运蛋白功能也更加清晰,其中,法尼酯X受体(FXR)作为重要的核因子能通过与小异二聚体受体(SHP)、视黄酸受体α(RARα)等,联合成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)对胆汁酸转运蛋白的表达量进行调控,进而影响胆汁酸稳态。本文将对胆汁酸肠肝循环过程中涉及到的重要转运蛋白及FXR对其的调节机制进行阐述,为今后进一步探究胆汁酸功能提供一定的理论基础。

肝移植术后黄疸患者肝组织的胆汁酸外排转运蛋白的表达

目的通过病例对照研究检测和分析胆汁酸外转运蛋白BSEP、MRP2、MDR3在肝移植术后并发黄疸患者肝组织中的表达,探讨胆汁酸代谢在肝移植术后肝内胆汁淤积发生和发展中作用。方法收集2006-2017年南京军区福州总医院25例肝移植术后发生黄疸并行肝穿刺的患者的临床资料及肝脏穿刺活检组织的蜡块,进行组织学及相关蛋白的免疫组织化学检查(肝移植组),另收集同期血管瘤患者瘤旁正常组织18例作为对照组。应用免疫组织化学方法检测BSEP、MRP2、MDR3在病例组和对照组肝组织中的表达,采取半定量分析的方法,对比观察上述胆汁酸外转运蛋白在对照组、肝移植组及各病因导致的肝移植术后黄疸的肝组织中的表达差异。结果BSEP、MRP2、MDR3在肝移植术后黄疸的肝组织中的总体表达水平较对照组均下降(P均<0.05),但不同病因之间存在差别:BSEP仅在肝移植术后排斥反应、病毒性因素及胆管阻塞等病因所致黄疸的肝组织中的表达较对照组下降,差异具有统计学意义(分别为P<0.001、P=0.002、P=0.035);MRP2仅在病毒性因素所致肝移植术后黄疸的肝组织中的表达较对照组表达下降(P=0.012);而MDR3在肝移植术后排斥反应(P=0.001)、缺血再灌注损伤(P=0.011)、药物毒物(P=0.047)及阻塞性因素(P=0.013)所致移植后黄疸的肝组织中的表达较对照组存在统计学差异。结论肝移植术后黄疸患者肝组织中胆汁酸外排转运蛋白BSEP、MRP2、MDR3蛋白的表达水平的下调提示其可能在肝移植术后胆汁淤积的发病机制中起着重要的作用,但不同病因所致者的表达水平之间存在差别。

中脑星形胶质细胞神经营养因子在利福平诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤中的作用

目的探究中脑星形胶质细胞神经营养因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)在利福平(rifampicin,RFP)诱导的胆汁淤积性肝损伤中的作用。方法借助肝细胞MANF特异性敲除(hepatocyte-specific MANF knockout,HKO)小鼠模型,观察MANF基因缺失对RFP诱导的小鼠胆汁酸转运体表达的影响。体外观察MANF敲减后对人肝癌细胞HepG2的核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)的影响。结果与野生型(wild type,WT)小鼠相比,RFP处理的WT小鼠的胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)以及多药耐药相关蛋白4(multidrug resistance-associated protein 4,MRP4)的蛋白和基因表达水平增加。然而,与RFP处理的WT小鼠相比,HKO小鼠中BSEP、多药耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1,MDR1)、MRP2/3/4和有机溶质转运蛋白α(organic solute transporterα,OSTα)的蛋白和(或)基因表达水平明显降低。体外细胞MANF敲减会削弱RFP诱导的Nrf2的表达以及核内移。结论MANF可能通过调节Nrf2的表达调控BAT的适应性表达,在RFP诱导的肝损伤中发挥保护作用。

胆汁酸肠肝循环及胆汁酸性腹泻的机制研究进展

人体肠肝循环中胆汁酸稳态失衡,大量胆汁酸抵达结肠,可引发胆汁酸性腹泻。胆汁酸性腹泻产生的主要原因是胆汁酸重吸收减少或肝内胆汁酸合成增多。现有研究根据胆汁酸性腹泻的发病机制将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。作者介绍了胆汁酸肠肝循环的生理机制,并就胆汁酸性腹泻发病机制的研究进展作一综述。

第10个溶质转运蛋白家族(SLC10)的细胞功能

溶质转运蛋白(solute carrier,SLC)是细胞内最大的一类转运蛋白,目前被分为55个家族,包括至少362个成员。这里介绍了第10个溶质转运蛋白家族(SLC10)各成员的鉴定、表达和功能方面的研究进展,并对该家族成员顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(apical sodium-dependent bileacid transporter,ASBT)和Na^+/牛磺胆酸共转运多肽(Na^+/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)的底物特异性及其抑制剂在药物开发方面的研究做了简要介绍。对SLC10的功能研究可以为治疗高胆固醇血症新药的开发提供理论指导,也可以为人类一些与SLC10突变相关的其他疾病的诊断和治疗开辟新的途径。

妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中、晚期特发性肝脏疾病。由于血清胆汁酸升高,在临床上表现为以皮肤瘙痒和黄疸为特征,主要危害胎儿,出现胎儿窘迫、死胎、早产及其他新生儿并发症。ICP的病因和发病机制尚不明确。本文从遗传、激素和环境因素方面探讨了ICP的发病机制,通过胆汁酸对胎儿的影响,了解其对胎儿危害的机制,为临床上治疗ICP奠定基础。

治疗原发性胆汁性胆管炎的新型药物综述

原发性胆汁性胆管炎(PBC)旧称原发性胆汁性肝硬化,是一种自身免疫性肝病,其病理特征主要表现为侵及小胆管的破坏性慢性肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,抗线粒体抗体(AMA-M2)和高水平的免疫球蛋白M(IgM)是其免疫学特点,Th17激活在PBC晚期患者中占主导地位。我国近年来其患病率为42.70/10万~276.59/10万[1]。

青南高原多房棘球蚴SBACT5基因的克隆和生物信息学分析

目的胆汁酸钠协同转运蛋白在棘球绦虫发育过程中起着重要作用。文中研究克隆多房棘球蚴(Em)的胆汁酸钠协同转运蛋白5(Em SBACT5)基因,并对其编码蛋白进行生物信息学分析。方法采用RT-PCR技术扩增Em SBACT5基因并测序,采用生物信息学软件对编码蛋白的理化性质、亲/疏水性、跨膜域、翻译后修饰位点、结构域、二级结构、三级结构、亚细胞定位和生物学功能进行预测分析。结果扩增出654 bp的完整开放阅读框,其编码217个氨基酸,与公布的细粒棘球蚴(Eg)的Eg SBACT5基因核苷酸和氨基酸同源性分别达98%和96%。蛋白分析结果显示,Em SBACT5蛋白分子式为C1141H1797N273O284S11,相对分子量为24 240,p I为8.99。含有9个翻译后修饰位点和4处典型的结构域。α-螺旋、β-折叠、β-转角和无规则卷曲所占的比例分别为29.95%、31.80%、7.83%和30.41%。该蛋白为疏水性跨膜蛋白,主要定位于细胞质膜中,可能在物质转运和信号传递过程中发挥作用。结论成功克隆出Em SBACT5基因并获得其编码蛋白的的信息学特征,为包虫病防治提供基础信息。

胆汁淤积性肝病潜在治疗药物研究进展

胆汁淤积性肝损伤的发生伴随着胆汁酸稳态的失衡,蓄积的胆汁酸是肝损伤的直接诱因。胆汁酸转运蛋白与核受体通过调控胆汁酸水平维持机体胆汁酸稳态。从胆汁酸转运蛋白与核受体出发,系统介绍胆汁淤积性肝脏疾病治疗药物的最新进展,为胆汁淤积性肝损伤的治疗药物研发提供参考。