胆道闭锁发生与肝纤维化的分子机制研究进展

胆道闭锁(biliary atresia,BA)的典型表现为肝内外胆管持续性炎症和迅速进展的肝纤维化,目前国内外对于胆道闭锁的病因尚无定论。因此,本文通过查阅、分析、总结近10年来的胆道闭锁相关文献,对胆道闭锁发生及其致肝纤维化的分子机制研究进展作一综述。

胆道闭锁肝纤维化与自体肝生存关系的研究进展

胆道闭锁是婴儿期最严重的肝胆系统疾病之一。肝门-空肠吻合术(Kasai手术)是治疗胆道闭锁的主要手段,但术后自体肝长期生存效果不佳,大部分患儿需要通过肝移植来挽救生命。肝纤维化是影响胆道闭锁患儿自体肝生存的重要因素之一,其发生机制复杂,涉及多种信号通路及细胞因子的调控。Kasai手术后胆汁引流不畅、胆管炎发作都会导致肝纤维化进展,进而发生肝硬化。在完善早期诊断、早期手术、通畅引流胆汁及控制胆管炎的同时,还应积极应对患儿肝纤维化的持续进展,以期达到自体肝的长期生存。

Notch信号通路活化协同巨噬细胞对胆道闭锁肝纤维化的作用研究

目的探究Notch信号通路活化及相关炎性反应分子机制在胆道闭锁患者肝纤维化进展中的作用。方法选取2019年1月至2020年11月于天津市儿童医院确诊的20例胆道畸形患者(15例胆道闭锁,5例胆总管扩张)作为研究对象,收集临床资料及术中留取的肝活检组织样本,使用免疫组化方法检测患者肝组织内Notch信号通路的效应分子HES-1,M2型巨噬细胞标志物CD163及细胞因子IL-6、PDGF-AA的表达并进行半定量分析。结果与胆总管扩张组相比,HES-1(0.044±0.017 vs.0.143±0.027)、CD163(0.089±0.020 vs.0.259±0.111)、IL-6(0.070±0.007 vs.0.216±0.028)、PDGF-AA(0.155±0.019 vs.0.220±0.044)在胆道闭锁患者肝组织中的表达明显增加,且差异有统计学意义(P<0.05);HES-1的表达与CD163的表达呈正相关(r_(s)=0.687,P<0.01);HES-1、CD163、IL-6、PDGF-AA与肝纤维化程度成明显正相关(r_(s)=0.791,r_(s)=0.912,r_(s)=0.920,r_(s)=0.887,P<0.001)。结论Notch信号通路参与了胆道闭锁肝纤维化进程,并与M2型巨噬细胞有协同作用。

胆道闭锁TGFβ1诱导EMT相关通路研究进展

胆道闭锁(biliary atresia,BA)是以肝内外胆管进行性炎症及纤维化为特征的疾病,其发病原因不明,可能与病毒感染、免疫损伤有关。BA确诊后应先行Kasai手术,部分患者可恢复胆流,但纤维化过程并没有停止且影响BA预后。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)参与肝纤维化过程,EMT在外界因素刺激下,极化的上皮细胞逐渐松解,转化成为具有间质细胞特征的细胞,导致肝纤维化进一步加重。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGFβ1)可诱导上皮-间质转化,其诱导EMT通过TGFβ1/Smad通路及不依赖Smad的其他TGFβ1信号通路。微小RNA可影响相关信号通路参与肝纤维化进程。本文将阐述BA中TGFβ1诱导EMT信号通路的研究进展,为抑制甚至逆转EMT进程、延缓肝纤维化提供思路。

ADD3基因rs17095355位点多态性与胆道闭锁相关性研究的Meta分析

目的采用Meta分析方法对rs17095355位点多态性与胆道闭锁相关性进行分析。方法纳入文献的发表时间截至2019年7月,检索英文数据库(PubMed、EMbase、Web of Science)及中文数据库(中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台和中国生物医学文献服务系统)中rs17095355位点基因多态性与胆道闭锁相关性的文献。采用Stata 14.0软件进行Meta分析。结果最终纳入7篇文献,共纳入8组独立样本的研究,共纳入6397人。Meta分析显示,rs17095355位点多态性与胆道闭锁患病风险相关,在等位基因、隐性基因、显性基因遗传模型下合并OR值及其95%CI分别为1.66(1.44~1.90)、1.66(1.38~2.01)和2.16(1.38~3.37),差异有统计学意义(P<0.05)。亚洲人群中等位基因遗传模型下该位点与胆道闭锁患病风险的合并OR值及其95%CI为1.72(1.48~1.99),差异有统计学意义(P<0.05)。按样本量大小进行亚组分析后,异质性减少。结论rs17095355位点多态性与胆道闭锁患病风险有关,特别是在亚洲人群中,T等位基因可能是发生胆道闭锁的危险因素,但该结论仍需不同种族中更多高质量、大样本的研究进一步证实。