新型AChE抑制剂胡椒碱衍生物对阿尔茨海默病小鼠的治疗作用评价

目的研究胡椒碱衍生物4a对乙酰胆碱酯酶的抑制活性及对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)小鼠的神经保护的作用。方法雄性C57BL/6J小鼠30只,随机分:(i)空白对照组,(ii)模型组,(iii)多奈哌齐(10 mg·kg^(-1),阳性对照)组,(iv)4a低浓度(20 mg·kg^(-1))组,(v)4a高浓度(40 mg·kg^(-1))组。iii至v组,小鼠给药东莨菪碱(3 mg·kg^(-1))30 min后,口服多奈哌齐和4a,连续10 d,Morris水迷宫实验观察由东莨菪碱诱导的认知功能障碍小鼠的记忆功能。体外实验采用硫黄素-T(ThT)荧光法测定溶液中Aβ的聚集能力,Western blot测定Tau蛋白磷酸化表达,并对化合物4a进行了抑制乙酰胆碱酯酶的动力学研究。结果化合物4a有效抑制AChE活性、Aβ的聚集和Tau蛋白的过度磷酸化,几乎使受损小鼠恢复正常的认知能力。结论化合物4a认为是一种潜在的治疗AD的候选化合物。

胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性

以胡椒碱为母核进行结构改造,合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物;并用核磁共振氢谱(1H NMR),核磁共振碳谱(^(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证.噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明,目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺癌(MDA-MB-321)细胞有良好的抑制活性,大多数衍生物对HeLa细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和胡椒碱.化合物6b对HeLa细胞的抗增殖活性最高,半数抑制浓度(IC_(50))为3.49μmol/L,对MDA-MB-321细胞的IC50值为20.89μmol/L.机理研究发现,化合物6b不仅可有效抑制HeLa细胞的迁移、侵袭、黏附和克隆能力,而且对HeLa细胞肿瘤异种移植物的生长表现出强烈的抑制作用.因此,化合物6b有可能成为肿瘤治疗中潜在的先导化合物.

胡椒碱及其衍生物3,4-次甲二氧桂皮酰哌啶的抗抑郁作用

目的研究胡椒碱及其衍生物3,4次甲二氧桂皮酰哌啶的抗抑郁作用,并对其作用机理进行初步探讨。方法利用小鼠强制游泳实验、悬尾实验等考察胡椒碱和3,4次甲二氧桂皮酰哌啶的抗抑郁作用,并通过测定不同脑区内单胺类神经递质质量浓度以及全脑单胺氧化酶活性变化,探讨作用机制。结果胡椒碱和3,4次甲二氧桂皮酰哌啶(10、20 mg.kg-1)长期给药后,能明显缩短小鼠在行为学实验中的不动状态时间,并且该作用随剂量增大效应逐渐降低,高剂量(80 mg.kg-1)表现出明显的中枢神经抑制作用;能显著提高脑内5羟色胺水平,而对脑内肾上腺素递质水平未见明显影响;具有较弱的单胺氧化酶抑制作用。结论胡椒碱和3,4次甲二氧桂皮酰哌啶具有较好的抗抑郁作用,其作用是通过上调中枢神经系统5羟色胺或多巴胺水平实现的。

胡椒碱及其衍生物对SH-SY5Y细胞的保护作用研究

对胡椒碱进行结构改造,合成了4个胡椒碱衍生物。以高浓度皮质酮(corticosterone)模拟抑郁及焦虑症神经细胞损伤状态。对包括胡椒碱在内的5个化合物进行了SH-SY5Y细胞保护作用的研究。结果表明:胡椒碱、5-(3,4-methylenedioxy phenyl)-2E,4E-pentadienoic acid n-propylamine amide(2)以及5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2E,4E-pentadienoic acid N-methyl piperazine amide(4)对SH-SY5Y细胞有较好的保护作用。其中化合物2对SH-SY5Y细胞具有明显和持久的保护作用。

胡椒碱及其衍生物抗疲劳和心肌细胞保护作用研究

目的对胡椒碱母核结构修饰,并研究胡椒碱及其衍生物的抗疲劳和心肌保护作用。方法胡椒碱及其衍生物(胡椒酸乙酯,胡椒酸甲酯,四氢胡椒碱)的水溶液灌胃给药,通过小鼠力竭游泳实验,测定血浆肌酸激酶,血浆乳酸脱氢酶,血浆尿素氮,血乳酸,血糖等指标;采用异丙肾上腺素损伤原代培养乳鼠心肌细胞,通过MTT法检测心肌细胞存活率,探讨胡椒碱及其衍生物对心肌细胞的保护作用。结果胡椒碱及其衍生物的水溶液能明显的改善小鼠外周血血象,降低小鼠血清中尿素氮、肌酸激酶,血乳酸;其中四氢胡椒碱和胡椒酸甲酯对异丙肾上腺素损伤的心肌细胞有明显的保护作用。结论胡椒碱及其衍生物可以通过其抗疲劳作用和心肌保护作用,提高机体运动机能。

几种新型胡椒碱衍生物的合成

以胡椒酸为原料,经由草酰氯酰化,再与不同的芳香胺反应制得多种新型胡椒碱衍生物,这些化合物结构经~1 HNMR,ESI-MS分析表征。对反应条件进行了优化改进,结果表明：芳香胺的胡椒碱衍生物的合成过程中,以吡啶作为催化剂,反应结束后,直接将反应液倒入一定量的水中,即可析出产物,此方法可以大大提高反应的总收率,且操作简单,反应更为绿色环保,有利于胡椒碱衍生物的工业化生产。

胡椒碱及其衍生物对小鼠的抗抑郁作用研究

目的以胡椒碱为母核进行结构修饰,观察胡椒碱及其衍生物5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺的抗抑郁活性。方法采用小鼠强制游泳实验、悬尾实验,观察胡椒碱和5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺对小鼠悬尾不动时间、游泳不动时间的影响。结果胡椒碱(10,20mg kg-1)和其衍生物5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺(10,20mg kg-1)给药后,均能明显缩短小鼠在行为学实验中的不动状态时间(P<0.01),且5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺较胡椒碱更为明显。结论胡椒碱和5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺具有明显的抗抑郁作用,且5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺的抗抑郁作用优于胡椒碱。

3,4-二氯苯丙烯酰另丁胺抗抑郁机制研究

用荧光测定法研究3,4一二氯苯丙烯酰另丁胺(简称7903)对动物脑内NA及5—HT能系统的影响,结果表明,7903急性给药可以明显增加小鼠全脑及大鼠大脑皮层的NA及5—HT的含量,大鼠下丘脑5—HT的含量也有增加的趋势;慢性给药则降低大鼠大脑皮层的NA含量及5—HIAA/5—H T:慢性给予7903还可使小鼠脑内NA及5—HT的更新率均明显下降。对大鼠大脑皮层β受体及5—HT_2受体的特异性结合无明显影响。