胰岛素信号途径——肿瘤治疗的新靶点?

近年胰岛素信号障碍-胰岛素抵抗与肿瘤的密切关系日渐引起关注。胰岛素抵抗不仅可促进肿瘤的发病,而且恶化肿瘤的预后,其病理机制涉及胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)增多、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-1)减少、性激素活性增加以及炎症介质刺激等因素作用。改善胰岛素信号途径的措施可降低肿瘤的发病,改善肿瘤的预后。胰岛素信号途径是否可成为肿瘤治疗的新靶点,值得关注。

大脑胰岛素信号途径受损导致2型糖尿病时阿尔茨海默病发病风险增高

大脑胰岛素不仅可调节血糖,而且可改善记忆和认知,而大脑胰岛素缺乏常导致Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)的发生.本研究检测了正常及2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)大鼠外周及大脑胰岛素信号传导途径,以探讨T2D时由于大脑胰岛素异常导致AD发病的可能性.以同龄正常SD大鼠为对照(CTL组),高糖、高脂、高蛋白饮食加链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射建造T2D大鼠模型(T2D组).葡萄糖氧化酶法检测血浆血糖,放免法检测脑脊液及血浆胰岛素,免疫印迹技术检测大脑海马tau蛋白上部分位点磷酸化水平,大脑及肝脏、肌肉组织胰岛素信号传导途径中磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinaseB,Akt)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性.结果显示:和对照组相比,T2D大鼠血浆葡萄糖水平及胰岛素水平显著升高,脑脊液胰岛素水平显著降低,大脑海马组织tau蛋白上所检测位点均呈过度磷酸化改变,海马及外周组织(肝脏、肌肉)胰岛素信号传导途径PI3K/Akt活性均显著下降,GSK-3β活性升高.研究结果表明:2型糖尿病大鼠大脑胰岛素缺乏及其信号传导途径下调可能是导致阿尔茨海默病发病的重要原因.

维生素C通过胰岛素信号通路增强秀丽隐杆线虫抗氧化作用

目的:利用秀丽隐杆线虫为模式生物,研究维生素C在秀丽隐杆线虫体内的抗氧化效应及其机制。方法:分别以含有0.05、0.25、0.5 mg/mL维生素C的NGM培养基饲养秀丽隐杆线虫,测定不同浓度维生素C饲养线虫体内超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的含量,同时检测0.25 mg/mL的维生素C饲养线虫age-1、daf-2、daf-16、sir-2.1、clt-1基因mRNA变化。在高氧环境中,干扰0.25 mg/mL维生素C饲养线虫daf-2、daf-16基因表达检测线虫的存活情况,观察0.25 mg/mL维生素C饲养线虫DAF-16入核情况。结果:0.25 mg/mL的维生素C提高秀丽隐杆线虫体内SOD和CAT活力,在高氧环境中,0.25 mg/mL的维生素C降低age-1、daf-2基因表达,提高daf-16基因表达,同时增加DAF-16蛋白入核。结论:维生素C通过DAF-16胰岛素信号通路增强秀丽隐杆线虫抗氧化作用。

鼻腔滴入胰岛素改善2型糖尿病大鼠海马阿尔茨海默病样改变

目的:2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)时大脑出现胰岛素水平下降及胰岛素信号通路下调,使大脑海马tau蛋白出现过度磷酸化的阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)样改变。本研究选取2型糖尿病大鼠,皮下注射及鼻腔滴入胰岛素,观察大脑AD样病变的改变,并探讨其机制。方法:高糖、高脂、高蛋白喂饲3个月后链脲佐菌素腹腔注射制备T2D大鼠模型。运用2种方法干预:鼻腔滴入胰岛素(T2D+I-I)及皮下注射胰岛素(T2D+S-I)。检测血浆葡萄糖、血浆胰岛素和脑脊液胰岛素水平,免疫印记方法检测大脑海马总tau蛋白和tau蛋白部分位点磷酸化状态、胰岛素信号转导途径中关键酶磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt及糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)活性。结果:T2D组大鼠血浆葡萄糖及胰岛素水平显著升高,脑脊液胰岛素水平显著降低,大脑海马组织中tau蛋白呈过度磷酸化状态,PI3K/Akt活性下降,GSK-3β磷酸化水平升高;T2D+I-I组大鼠血浆胰岛素及葡萄糖水平无显著改变,但大脑海马tau蛋白过度磷酸化状态显著好转,PI3K/Akt活性显著升高,GSK-3β活性显著下降;T2D+S-I组大鼠血糖显著下降,但血浆及脑脊液胰岛素水平无显著改变,大脑海马tau蛋白磷酸化水平有轻度改善,但变化不显著。结论:运用鼻腔滴入胰岛素可减轻T2D时大脑海马组织的AD样病变;外周皮下胰岛素注射对T2D时AD样病变无明显作用。

吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及阿尔茨海默病样tau蛋白磷酸化

目的建立2型糖尿病(type 2diabetes,T2D)模型,检测大脑胰岛素水平及海马胰岛素信号转导途径活性,研究海马胰岛素信号传导途径改变与阿尔茨海默病(AD)样病变的关系,并用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(吡格列酮)对T2D大鼠进行干预,检测上述指标在用药前后的变化,以明确吡格列酮能否降低T2D大鼠AD的发生风险,并探讨其可能的机制。方法建立T2D大鼠模型(T2D),吡格列酮灌胃4周。葡萄糖氧化酶法检测血浆血糖,放免法检测脑脊液及血浆胰岛素,免疫印迹技术检测大脑及肝脏组织胰岛素信号传导途径中磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3ki-nase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)、糖原合成激酶-3β(Glucogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性以及海马tau蛋白、tau蛋白上部分磷酸化位点水平。结果 T2D大鼠血浆葡萄糖水平及胰岛素水平显著升高,脑脊液胰岛素水平显著降低,大脑海马组织和外周组织(肝脏)胰岛素信号传导途径PI3K/Akt活性均显著下降,GSK-3β活性显著升高,海马tau蛋白上位点Ser199、Ser396磷酸化程度显著升高。经吡格列酮干预后,血浆胰岛素水平低于T2D组,仍高于对照组,血糖及胰岛素抵抗程度较T2D组已明显下降,与对照组比较差异无统计学意义;脑脊液胰岛素水平与T2D组相比无明显改变,但大脑海马组织和外周组织(肝脏)胰岛素信号传导途径PI3K/Akt活性均显著升高,GSK-3β活性降低,tau蛋白上述位点磷酸化程度下降。结论 T2D大鼠大脑与外周组织一样也存在胰岛素抵抗,但大脑胰岛素水平较对照组降低,同时大脑海马组织tau蛋白过度磷酸化,即AD样病变加重。吡格列酮干预后并未改变脑脊液胰岛素浓度,但改善了外周和大脑胰岛素抵抗,同时降低了海马组织tau蛋白磷酸化水平,即改善了AD样病变。因此,T2D大脑胰岛素抵抗可能是导致T2D时AD发病的重要原因,而脑脊液胰岛素浓度的变化在T2D大鼠AD样病变中的作用可能并不重要。

微RNA在胰岛素抵抗中的调节作用

微RNA(miRNA)是一类内源性非编码小RNA,通过与靶信使RNA结合而引起其降解或翻译抑制,最终导致靶基因表达受抑,对众多生命过程有重要调控作用。业已发现,在代谢综合征的共同病理基础—胰岛素抵抗(IR)发生进程中,有多种miRNA(Let-7、miRNA-126、miRNA-320等)通过抑制胰岛素受体、胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇3-激酶等胰岛素信号转导途径中的分子而参与IR的发生。深入了解miRNA在IR发生中的作用和机制,对于寻找治疗代谢综合征的有效靶点以及预防方法均具有重要意义。

PDE3B与胰岛素抵抗

环核苷酸依赖的磷酸二酯酶3B(PDE3B)通过对第二信使。cAMP和cGMP的水解,在凋节胰岛素抗糖原分解、抗脂解效应和分泌等生理过程中发挥重要作用。研究证实导致胰岛素抵抗发生的一些关键环节正是通过影响PDE3B的活性及表达而发挥作用。因此,在有效防治以胰岛素抵抗为病理生理基础的疾病如2型糖尿病和肥胖症等药物开发中,PDE3B和影响PDE3B活性的一些因素将可能成为有重要研究价值的目标。

慢性肾脏病患者胰岛素抵抗的研究进展

近年来,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)普遍存在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者中。维生素D缺乏、肠道微生物、炎症、氧化应激、贫血等通过影响胰岛素信号传导通路,使CKD在早期阶段就能导致IR,并随着肾功能恶化而加重,而IR又可通过多种途径导致或加重肾功能衰竭,两者互为因果,相互影响。

胰岛素信号转导通路与骨重建

骨是一持续重建的组织。骨重建主要由破骨细胞和成骨细胞参与，以破骨细胞激活和骨吸收开始，以与之相耦联的成骨细胞激活和骨形成终结，贯穿于整个生命过程的始终。破骨细胞和成骨细胞功能受到全身和局部诸多因素调控，除生长激素、雌激素、甲状旁腺激素外，胰岛素信号转导途径相关因子也起着重要作用。本文就胰岛素信号通路对骨重建的作用进行综述。

睾酮对胰岛素诱导的肝细胞糖原合成和Akt/GSK3β磷酸化水平的影响

目的:探讨睾酮(T)在肝脏胰岛素抵抗(IR)形成过程中的作用及其分子途径。方法:将成年C57BL/6雌鼠随机分为T组(n=11)及对照组(n=10),T组小鼠每日腹腔注射T(10μg/g体质量,溶剂为蓖麻油),对照组每日腹腔注射相同体积的蓖麻油,连续给药24周后处死,分离出原代小鼠肝细胞进行体外培养,用胰岛素(Ins)处理细胞后,通过液闪法检测原代肝细胞中的糖原合成率。分别用10^(-5) mol/L和10^(-7) mol/L浓度的T溶液短时间(1 h)或长时间(36 h)处理体外培养的人肝癌细胞系BEL-7404后,再用Ins处理BEL-7404细胞,然后通过液闪法检测细胞中的糖原合成率;并通过免疫印迹法检测细胞中Akt、GSK3β蛋白的表达水平和磷酸化水平。结果:Ins对T组小鼠原代肝细胞中糖原合成的诱导作用显著低于对照组(P<0.05),提示T组小鼠原代肝细胞对Ins的敏感性降低。BEL-7404细胞经T短时间(1 h)处理后,Ins对细胞中糖原合成率以及Akt和GSK3β蛋白活性的诱导作用显著提高(P<0.05);但当BEL-7404细胞经高浓度T(10^(-5) mol/L)长时间(36 h)处理后,Ins对细胞中糖原合成率以及Akt和GSK3β蛋白活性的诱导作用显著降低(P<0.05),提示高浓度T在短时间内能增强BEL-7404细胞对Ins的敏感性,但长时间暴露后会降低细胞对Ins的敏感性。结论:长时间的T暴露可能会降低肝细胞中Ins信号转导活性,从而干扰肝细胞对Ins的敏感性,导致IR的产生。

运动对胰岛素抵抗模型大鼠骨骼肌GLUT4和PKBβmRNA表达的影响

目的:观察运动对胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)模型大鼠胰岛素信号转导途径中的关键蛋白GLUT4(葡萄糖转运蛋4)和PKBβ(蛋白激酶Bβ)表达变化的影响。方法:将健康Wistar雄性大鼠随机分为正常对照组、模型组、运动组及饮食干预组,每组8只。采用高脂膳食喂养建立IR大鼠模型,分别以游泳运动和改饲普通饲料干预4周;测算胰岛素敏感性指数(ISI);应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术对各组大鼠骨骼肌细胞GLUT4和PKBβmRNA表达进行观测和定量分析。结果:运动显著提高IR模型大鼠ISI(P<0.05),运动可以使IR大鼠胰岛素信号转导途径中GLUT4(P<0.01)和PKBβ(P<0.01)表达增强。结论:运动促进了胰岛素PI3-K/PKB途径信号通路中GLUT4的转位,具有改善IR的作用。

电针治疗对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌葡萄糖转运蛋白4及蛋白激酶Bβ mRNA表达的影响

目的 观察电针对胰岛素抵抗（IR）大鼠胰岛素信号转导途径中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）及蛋白激酶Bβ（Akt2）表达的影响.方法 共选取24只健康Wistar雄性大鼠,采用随机数字表法将其分为正常对照组、模型组及电针组,每组8只.采用高脂膳食喂养将模型组及电针组大鼠制成IR模型,电针组于制模成功后给予电针背俞穴治疗.于电针治疗2周后检测各组大鼠胰岛素敏感性指数（ISI）;选用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）对各组大鼠骨骼肌细胞GLUT4及Akt2 mRNA表达进行定量分析.结果 模型组大鼠血浆胰岛素（FINS）较正常对照组明显升高（P＜0.05）,ISI较正常对照组显著降低（P＜0.05）;电针组大鼠经电针治疗2周后,发现其FINS较模型组明显降低（P＜0.05）,ISI则显著升高（P＜0.05）;并且电针组骨骼肌细胞中GLUT4及Akt2 mRNA表达均显著强于模型组水平（P＜0.05）.结论 电针治疗能改善IR模型大鼠病情,其治疗机制可能与电针促进胰岛素磷脂酰肌醇-3激酶途径通路中GLUT4转位有关.