大鼠自发性及药物相关性胰岛纤维化研究进展

胰岛纤维化是大鼠常见的自发性疾病,随着年龄的增长,病变发生率逐渐升高,且雄性发生率高于雌性。该病的发病原因及机制目前尚未定论。许多药物也能引起或加重大鼠胰岛纤维化,胰岛血管损伤被认为与该病变的发生相关。本文综述了大鼠自发性及药物相关性胰岛纤维化的研究,为实验动物研究及毒性病理学家提供一定的参考。

胰岛纤维化与2型糖尿病

病理研究表明，2型糖尿病（T2DM）病人和动物的胰岛普遍存在纤维化现象。胰岛淀粉样蛋白沉积已成为T2DM胰岛公认的病理特征之一。动物实验和临床研究发现，在胰岛出现淀粉样蛋白沉积的同时，常观察到在胰岛内及胰岛周边区域存在大量的细胞外基质（ECM），提示纤维化也是T2DM胰岛常见的病理改变。本文主要就T2DM胰岛纤维化的病理改变、胰岛纤维化对胰岛功能的影响及胰岛纤维化发生、发展的可能机制作一综述。

胰腺星状细胞活化在高脂饲养大鼠胰岛纤维化形成中的作用

探讨胰腺星状细胞（PSC）活化在高脂饲养大鼠胰岛纤维化发生中的作用。高脂饲养20周的大鼠葡萄糖输注率（GIR）以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌都明显低于对照组（P〈0．01）；高脂组空腹血糖、胰岛素、游离脂肪酸以及基础胰高血糖素的分泌水平显著高于对照组（P〈0．05或P〈0．01），高脂组胰岛纤维化，胰岛内星状细胞活化并特异性表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），提示PSC活化、增生、迁移可能是胰岛素抵抗大鼠胰岛纤维化发生的关键环节。

胰腺星状细胞在2型糖尿病模型大鼠胰岛纤维化的作用

目的观察胰腺星状细胞(PSC)在T2DM模型GK大鼠胰岛中的存在状态,探讨PSC在胰岛纤维化发生发展中的作用。方法GK与Wistar大鼠胰腺冰冻切片行Masson染色和荧光双标(α-SMA/Insulin)染色。采用外向生长法分离纯化GK大鼠胰岛外生细胞,免疫荧光检测Vimentin,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),Fibronectin(FN)和ColⅠ/Ⅲ的表达。结果 GK大鼠胰岛纤维化区域α-SMA染色阳性细胞增多,胰岛素分泌缺失。大量PSC自GK大鼠胰岛外生,表达Vimentin、α-SMA、FN和ColⅠ/Ⅲ。结论活化PSC存在于T2DM模型GK大鼠纤维化胰岛中,并在T2DM胰岛纤维化中发挥了一定的作用。

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂对糖尿病大鼠胰岛功能和纤维化的影响及其作用机制

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(氯沙坦)对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠胰岛功能、胰岛纤维化的影响及机制。方法Wistar雄性大鼠以高脂高热量饲料喂养,配合小剂量链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病大鼠模型,随机分为糖尿病对照组和氯沙坦干预组,同时设立正常对照组。氯沙坦干预组用氯沙坦30mg/(kg·d)灌胃。检测各组大鼠的血糖、血清胰岛素,计算胰岛素抵抗指数。实验结束后取胰腺组织,HE染色观察形态学变化,分别用免疫组化法和实时荧光定量PCR技术检测胰岛组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad7、纤维化的I型胶原(Collagen I)的蛋白和mRNA表达。结果糖尿病对照组与正常对照组相比,血糖增高,血胰岛素水平降低,胰岛素抵抗指数增高,并有明显的体重减轻,差异有统计学意义(P<0.05);氯沙坦干预组与糖尿病对照组相比,除体重无明显变化外,血糖、胰岛素及胰岛素抵抗指数均有明显改善(P<0.05)。HE染色结果显示:糖尿病对照组的胰岛结构紊乱,出现纤维化;氯沙坦干预组胰岛形态结构有所恢复,纤维化减轻,但未完全恢复正常。免疫组化结果显示:糖尿病对照组TGF-β1及Collagen I蛋白表达较正常对照组增加(P<0.05),Smad7蛋白表达较正常对照组减少(P<0.05);氯沙坦干预组TGF-β1及Collagen I蛋白表达较糖尿病对照组减少(P<0.05),Smad7蛋白表达增加(P<0.05)。实时荧光定量PCR结果显示:糖尿病对照组TGF-β1及Collagen I mRNA表达较正常对照组增加,Smad7mRNA表达较正常对照组减少(P<0.05);氯沙坦干预组TGF-β1及Collagen I mRNA表达较糖尿病对照组减少,Smad7mRNA表达增加(P<0.05)。结论血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦能够改善糖尿病大鼠胰岛纤维化,保护胰岛功能,发挥抗糖尿病效应,其作用可能是通过调节TGF-β1/Smads信号转导途径,进而降低Collagen I的表达来实现的。

黄连人参对药对自发性2型糖尿病大鼠脂联素及其受体表达的影响

目的观察清热益气中药黄连人参对药对自发性2型糖尿病(T2DM)大鼠胰岛纤维化、脂联素(ADPN)水平及其受体(ADPNR)表达的影响。方法采用高热量高脂饲料喂养诱导GK大鼠,建立自发性T2DM大鼠模型。造模成功大鼠随机分为2组:模型组、黄连人参组,每组10只;另取雄性Wistar大鼠10只为正常对照组。黄连人参组以3.8 g/(kg·d)黄连人参水溶液(1.9 g生药/m L)灌胃,正常对照组和模型组灌服等量蒸馏水,持续给药4周。治疗前后进行OGTT试验,治疗后观察胰岛纤维化、ADPN及ADPNR在胰岛的表达情况。结果治疗前与正常对照组比较,模型组FPG与2h PG均升高(P<0.01)。治疗后与正常对照组比较,模型组大鼠体重、FPG与2h PG均升高(P<0.01),黄连人参组体重及2h PG较模型组降低(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组胰岛内ADPNR1表达水平降低,胰岛内纤维结缔组织含量升高(P<0.01);与模型组比较,黄连人参组胰岛内ADPNR1表达水平升高(P<0.01),胰岛内纤维结缔组织含量降低(P<0.05)。3组间ADPN水平及ADPNR2表达比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论清热益气中药黄连人参可能通过上调ADPNR1表达,提高ADPN生物利用率,改善胰岛纤维化,促进胰岛损伤修复。