胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体(AMY3R)、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体(FGF-21R)等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病毒载体基因治疗为研发新趋势,其现阶段存在的安全性、依从性等问题和可供参考的解决方法也一并被提出。

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对STZ诱导糖尿病大鼠的拮抗作用

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的拮抗作用。方法将SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病模型组、空载体对照组及基因治疗拮抗组,每组10只。应用小剂量、多次给药的方式诱导糖尿病大鼠模型,观察hGLP-1类似物基因对大鼠血糖、血清胰岛素及胆固醇水平的影响。借助荧光显微镜观察绿色荧光蛋白在不同组织中的表达情况;采用免疫组化分析胰岛细胞中胰岛素的表达水平。结果与糖尿病模型组和空载体对照组比较,基因治疗拮抗组糖尿病大鼠血糖水平下降、血清胰岛素水平升高、血清胆固醇水平下降。胰岛素免疫组化分析证实,胰岛细胞中胰岛素得以表达,基因治疗可使受损的胰岛细胞功能恢复。结论 hGLP-1类似物基因治疗对STZ诱导的糖尿病症状具有拮抗作用,改善糖尿病大鼠血糖、血清胰岛素和血脂水平。

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对糖尿病大鼠机体代谢的影响

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因(2×Val2-hGLP-1)对糖尿病大鼠模型机体代谢的影响。方法建立糖尿病大鼠模型,尾静脉注射携带hGLP-1类似物基因的重组表达载体(pIRES2-EGFP/Val2-hGLP-1),观察30d,期间测定相关指标。结果治疗后糖尿病大鼠体重、进食及饮水量改善明显(P<0.01)。治疗15d后,血糖水平由(27.06±1.73)mmol/L降至(17.57±2.17)mmol/L(P<0.01),血清胰岛素水平由(5.53±0.79)mIU/L升高至(9.88±0.96)mIU/L(P<0.01)。总胆固醇水平降低(P<0.05或P<0.01)。hGLP-1蛋白在胰腺、肝、肾、肌肉组织中表达。结论 hGLP-1类似物基因可导入糖尿病大鼠体内并成功表达,基因治疗降低大鼠血糖,血脂水平,改善大鼠的机体代谢。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞的影响

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞功能的影响。方法:新诊断的超重或肥胖2型糖尿病(DM)患者96例,随机分为GLP-1类似物治疗组(GLP-1组,n=40)及二甲双胍对照组(二甲双胍组,n=56),比较2组患者治疗前后腰围、体质量指数(Body Mass Index,BMI)、糖代谢指标(FPG,2 h PG,HbA1c)及胰岛β细胞功能的变化。结果:⑴治疗4月后与治疗前比较,两组FPG、2 h PG、HbA1C、FA均下降,GLP-1组2 h CP和腰围下降,差异均有统计学意义(P<0.05);⑵与二甲双胍组比较,GLP-1组HbA1c达标率更高(P<0.05),FCP和腰围改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。对患者按体质量指数基线分层后,中重度肥胖2型糖尿病患者(BMI>30 kg/m2)接受GLP-1治疗后体质量及腰围均下降;⑶多元逐步回归分析显示:FBG、BMI为FCP的重要影响因素,腰围、2 h PG为2 h CP的重要影响因素。结论:GLP-1类似物能有效改善2型糖尿病患者β细胞功能,降低空腹及餐后血糖,对中重度肥胖者兼有减重作用。

胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍治疗对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的影响分析

目的:分析胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的临床效果。方法:选取2015年6月-2016年2月本院就诊的48例2型糖尿病患者,在原有二甲双胍治疗的基础上联合应用胰高血糖素样肽-1类似物治疗,比较分析联合用药对2型糖尿病患者胰岛功能及胰岛β细胞的影响。结果:治疗4周后,患者空腹血糖、糖化血红蛋白均低于治疗前(P<0.05);治疗12周后,患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前(P<0.05)。治疗前,患者HOMA-B指数为44.01±11.72,治疗4周后患者HOMA-B指数为58.71±11.48,差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,患者HOMA-B指数为67.88±10.27,高于治疗前的44.01±11.72,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病治疗12周后,患者病情有所改善;另外,患者HOMA-B指数也有所提高,胰岛β细胞的分泌能力有所增强。胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病,在临床中具有推广和应用价值。

胰高血糖素样肽-1类似物对高糖诱导下肾小管上皮细胞Toll样受体4、骨桥蛋白表达的影响

目的研究胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对高糖诱导下的肾小管上皮细胞中Toll样受体4(TLR4)、骨桥蛋白(OPN)表达的影响。方法体外培养人肾小管上皮细胞HK-2,将其分为低糖组、高糖组、高渗透压组、低剂量干预组、中剂量干预组、高剂量干预组。干预48h后采用细胞免疫化学法、RT-PCR法分别检测各组细胞中TLR4、OPN蛋白和mRNA的表达情况。结果低糖组和高渗透压组TLR4、OPN蛋白和mRNA呈低表达,且表达无明显差异;高糖组TLR4、OPN蛋白及mRNA表达较低糖组明显增高;Exendin-4干预后TLR4、OPN的蛋白及mRNA的表达明显降低,且呈剂量依赖性,明显低于高糖组,但仍高于低糖组。结论 GLP-1类似物可通过抑制TLR4、OPN的表达来抑制免疫炎症反应对肾脏的损害,且GLP-1类似物的这种保护作用呈剂量依赖性。

胰高血糖素样肽-1类似物(JC003)对糖尿病大鼠血糖及胰岛功能的影响

目的探讨胰高血糖素样肽-1类似物(JC003)对实验性糖尿病血糖和胰岛功能的影响。方法84只Wistar大鼠,采用高脂饮食和注射40 mg/kg链脲佐菌素(STZ)方法建立实验性糖尿病动物模型。JC003治疗14 d后,采用酶化学方法检测空腹血糖;采用放射免疫方法检测血清胰岛素和C肽。胰腺组织切片HE染色和链霉菌抗生物素-过氧化物酶(SABC)免疫组化染色方法对胰岛结构和胰岛素表达情况进行观察。结果JC003中剂量组(10μg/kg)、高剂量组(100μg/kg)与糖尿病模型组比较血糖明显降低(P<0.01);中剂量组(10μg/kg)、高剂量组(100μg/kg)的血清胰岛素和C肽水平明显高于糖尿病模型组(P<0.05);JC003各剂量组对糖尿病大鼠的胰岛组织结构有显著的保护作用,并且可以增加胰岛素表达阳性的β细胞(P<0.01)。结论JC003可以通过保护大鼠胰岛细胞免受STZ的伤害和增加胰岛β细胞数量来增加胰岛素的表达和分泌,从而降低糖尿病动物血糖。

胰高血糖素样肽-1类似物的合成及其生物学活性研究

通过改变胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被酶水解部位,采用Fmoc/t-Bu正交保护固相合成策略,并运用微波照射促进高效快速地合成了抗二肽基肽酶IV(DPPIV)的GLP-1类似物,最后经过反相制备高效液相系统纯化得到目标多肽纯品.生物学活性研究结果显示,改造后的GLP-1类似物能有效抵抗DPPIV的水解,并且有很好的降血糖活性.所合成的GLP-1及其类似物的分子量和纯度均经过电喷雾质谱和高效液相确证.

胰高血糖素样肽-1类似物对人成骨细胞Wnt信号通路相关基因表达的影响

目的观察胰高血糖素样肽-1类似物(利拉鲁肽)对人成骨细胞增殖及Wnt信号通路相关因子mRNA的表达,探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与骨代谢的关系。方法向体外培养的人成骨细胞中分别加入浓度为0 mol/L、10-7 mol/L、10-8mol/L、10-9 mol/L的GLP-1类似物,24 h后采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)比色法检测成骨细胞增殖率,实时荧光定量PCR(Real-time RT-PCR)法检测Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA的表达。结果 (1)GLP-1促进人成骨细胞增殖(P<0.05),随着给药浓度的增高,成骨细胞增殖率下降(P<0.05);(2)低浓度GLP-1(10-9mol/L)上调人成骨细胞中Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA的表达(P<0.05);高浓度GLP-1(10-7mol/L、10-8mol/L)下调人成骨细胞中Wnt-3a、LRP-5、β-catenin mRNA的表达(P<0.05)。结论 GLP-1促进人成骨细胞的增殖,低浓度时Wnt信号通路可能参与了该调控过程,高浓度抑制Wnt信号通路相关基因的表达。

胰高血糖素样肽-1类似物对实验性糖尿病大鼠的治疗作用

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对实验性糖尿病的治疗作用。方法:84只Wistar大鼠随机分为正常对照组、高脂饲料组、GLP-1类似物低剂量组、GLP-1类似物中剂量组、GLP-1类似物高剂量组、糖尿病模型组和阳性对照组。采用高脂饲料饲养和注射40 mg.kg-1STZ方法建立实验性糖尿病动物模型。GLP-1类似物低、中、高剂量(1、10和100μg.kg-1)治疗7及14 d后,采用酶化学方法检测空腹血糖(FPG);治疗14 d后,采用酶化学方法检测血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL);采用放射免疫方法检测血清胰岛素和C肽。结果:GLP-1类似物高剂量组(100μg.kg-1)大鼠较糖尿病模型组进食量明显降低(P<0.01),中剂量组(10μg.kg-1)、高剂量组(100μg.kg-1)大鼠较糖尿病模型组饮水量均明显减少(P<0.01),各治疗组大鼠体重与糖尿病模型组比较差异均无显著性(P>0.05);GLP-1类似物高剂量组(100μg.kg-1)、中剂量组(10μg.kg-1)大鼠空腹血糖(FPG)较糖尿病模型组均明显降低(P<0.01);GLP-1类似物高剂量组(100μg.kg-1)大鼠血清TG较糖尿病模型组显著性降低(P<0.01);GLP-1类似物中剂量组(10μg.kg-1)、GLP-1类似物高剂量组(100μg.kg-1)LDL较糖尿病模型组均明显降低(P<0.01);GLP-1类似物中剂量组(10μg.kg-1)、高剂量组(100μg.kg-1)血清胰岛素和C肽水平较糖尿病模型组均显著升高(P<0.05)。结论:GLP-1类似物可以通过多种途径在治疗实验性糖尿病中发挥作用。

新型胰高血糖素样肽-1类似物依西纳肽的药理与临床评价

依西纳肽是一种与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)结构相似的新型多肽类药物,其特点是可与胰脏GLP- 1受体结合刺激胰岛素分泌,改变胰岛β-细胞功能进行性衰退,并从多种其他途径调节2型糖尿病患者的血糖水平。临床上可用于二甲双胍、磺酰脲类及其两者并用无效的2型糖尿病的治疗,降血糖作用强,不良反应少,耐受性好。现通过文献检索综述了依西纳肽的药理作用、药动学及临床评价。

微波促进固相合成胰高血糖素样肽-1类似物及其降血糖活性

目的:提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对二肽激肽酶(DPPⅣ)的稳定性。方法:以Rink Amide-MBHA树脂为载体,采用Fmoc/t-Bu正交保护固相合成策略,运用微波照射促进合成GLP-1类似物,最后经过反相制备高效液相色谱纯化得到目标多肽纯品。结果:所合成的GLP-1及其类似物的相对分子质量和纯度均经过电喷雾质谱和高效液相色谱确证。降血糖活性研究结果显示,改造后的GLP-1类似物有很好的降血糖活性且作用时间较长。结论:修饰后的GLP-1类似物在保留降糖活性的同时延长了作用时间,这为开发新型抗糖尿病药物提供了基础。

胰高血糖素样肽-1类似物对糖尿病大鼠细胞免疫功能的影响

目的探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对实验性糖尿病的细胞免疫功能的影响。方法84只Wistar大鼠,采用高脂饲料饲养和注射40mg/kgSTZ方法建立实验性糖尿病动物模型。GLP-1类似物治疗2w后,采用酶化学方法检测空腹血糖;称量动物的体重和胸腺、脾脏的重量,计算胸腺指数和脾指数;通过MTT法观察淋巴细胞增殖,计算刺激指数(SI)。结果GLP-1类似物治疗2w后,糖尿病模型组和各治疗组与正常对照组和高脂饲料组相比较胸腺指数存在显著性差异(P<0.01);各组动物的脾指数之间没有显著性差异(P>0.05)。GLP-1类似物治疗2w后,各组动物之间相比较淋巴转化指数无显著性差异(P>0.05)。结论GLP-1类似物对糖尿病动物的细胞免疫功能没有明显的影响。

胰高血糖素样肽-1类似物Exenatide的临床应用进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由胰岛α细胞和肠黏膜L细胞分泌,具有促胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,延缓胃排空,降低体重等作用。而胰高血糖素样肽-1类似物(Exenatide,商品名Byetta)克服GLP-1T1/2短的缺点后,成功地在临床上应用了2年多,证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的2型糖尿病患者的辅助用药,有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制,还可减轻体重,给糖尿病治疗带来新契机。

胰高血糖素样肽-1类似物在治疗2型糖尿病中的意义

以全世界的流行病趋势来看,2型糖尿病的发病率正不断上升。全世界患糖尿病的人数预计2030年会翻番,糖尿病在亚洲多个国家(包括中国)的发病率显著增加。因此,不断研究和生产新型降糖药物,使其有效控制血糖,改善胰岛功能,同时减少不良反应,增强其安全性,无疑是医师和患者双方热切盼望的。近年来,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)一直是大家关注的热点。GLP-1是一种肽类物质,具有促进胰岛素释放,促进胰岛β细胞增殖与分化,增加饱腹感、减少摄食等一系列生理功能。但GLP-1在体内的半衰期很短,仅2~6 min,很快会被二肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,无法作为药物使用。

胰高血糖素样肽-1类似物在非酒精性脂肪性肝病中的应用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征在肝脏的一种表现。目前研究显示,NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗有关。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种可以通过多种机制调节葡萄糖代谢的肽类激素,具有控制血糖水平、减轻体重以及避免低血糖等多种药理效应。初步研究发现,GLP-1类似物能影响NAFLD患者肝组织中的脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抑制炎性反应,可成为治疗NAFLD极具潜力的一类药物。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者血脂的影响分析

目的分析胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对2型糖尿病患者血脂的影响。方法 100例2型糖尿病患者,按照随机原则分为治疗组和对照组,每组50例。治疗组患者给予艾塞那肽注射液治疗,对照组患者给予二甲双胍治疗。两组均治疗12周,对比治疗后两组血脂和血糖水平,分析疗效差异。结果治疗后,治疗组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(Hb A1c)水平分别为(1.47±1.00)mmol/L、(4.47±1.42)mmol/L、(1.57±0.25)mmol/L、(2.12±1.23)mmol/L、(9.01±3.24)mmol/L、(7.67±2.54)mmol/L、(6.88±1.64)%,对照组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FPG、餐后2 h血糖、Hb A1c水平分别为(2.02±1.50)mmol/L、(5.12±1.43)mmol/L、(1.35±0.28)mmol/L、(2.68±1.24)mmol/L、(10.33±3.23)mmol/L、(8.82±2.53)mmol/L、(7.95±1.58)%;治疗组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FPG、餐后2 h血糖、Hb A1c水平均优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 GLP-1类似物对2型糖尿病患者血脂、血糖水平的控制具有积极作用,建议在临床工作中推广。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者血脂的影响

目的探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对2型糖尿病患者血脂变化的影响。方法选择2013年1月至2014年6月间我院收治的2型糖尿病患者108例,根据随机数字表将所有患者分成对照组(口服二甲双胍)和观察组(注射百泌达),连续应用12周,观察两组患者血糖、血脂变化情况及影响血脂变化的指标。结果治疗后,两组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平和BMI与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。患者BM I、血糖、糖化血红蛋白、血清胰岛素和胰岛素抗体水平均为影响GLP-1类似物致2型糖尿病患者血脂变化的因素。结论 GLP-1类似物可改善2型糖尿病患者的血脂情况,降低三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白含量,提高高密度脂蛋白含量,但在临床中仍需要结合患者自身因素进行临床治疗,以取得理想疗效。

胰高血糖素样肽-1类似物治疗2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide）的作用机制是增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，减轻胰岛素抵抗，抑制食欲并减缓胃排空。这些降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性可避免严重低血糖。除了有确切的降糖作用外，还有降血压、保护心血管、减轻脂肪肝、调脂和减轻体质量的作用，动物实验中，这类药物有助于保护β细胞功能，可以安全地与二甲双胍、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类和胰岛素联合治疗糖尿病，其代表性药物利拉鲁肽和艾塞那肽为控制高血糖和降低体质量提供了另一种治疗选择。