胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗阿尔茨海默病的潜在靶点预测及验证

背景:阿尔茨海默病的机制探究过程中揭示了生物信息学对共同靶点筛选的重要作用,能够利用其筛选结果为基础,探究药物对该疾病的治疗效果。目的:采用生物信息学与分子生物学等方法预测胰高血糖素样肽1受体激动剂利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的作用靶点。方法:利用DisGeNET数据库及SEA数据库获取阿尔茨海默病和利拉鲁肽作用的共同基因;利用DAVID在线数据库对共同靶点进行GO/KEGG富集分析;使用STRING数据库构建蛋白互作网络;使用CCK-8判断利拉鲁肽的最佳使用剂量;使用免疫荧光和免疫印迹技术对关键蛋白的表达情况进行分析。采用小鼠海马神经元HT22细胞系进行体外实验,细胞被随机分为3组:HT22组、HT22+Aβ组和HT22+Aβ+Lir组。HT22组不做特殊处理,HT22+Aβ组使用Aβ1-42干预HT22细胞系24 h构建Aβ损伤细胞模型,HT22+Aβ+Lir组在HT22+Aβ组的基础上添加利拉鲁肽12 h。结果与结论:①从DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病相关联的基因,共得到3333个关联基因。再从SEA数据库中,得到利拉鲁肽的潜在作用靶点147个。最后使用R包筛选出阿尔茨海默病与利拉鲁肽共同靶点64个。②用DAVID数据库进行共同靶点的GO/KEGG分析,结果提示共同靶点主要富集在:神经活性配体-受体相互作用、肾素-血管紧张素系统、膀胱癌、内肽酶活性、肽受体活性、G蛋白偶联肽受体活性和转运囊泡等生物进程。③将已经得到的64个共同靶点蛋白导入至SRTING在线数据库进行蛋白互作网络构建,得到排名前3位的基因为基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β。④采用CCK-8试剂盒检测了培养细胞的活性,确定利拉鲁肽拮抗Aβ1-42的最佳浓度为100 nmol/L。⑤在免疫印迹实验与免疫荧光实验中,较HT22组相比,在HT22+Aβ组内基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β表达量明显上升(P<0.05);HT22+Aβ+Lir组较HT22+Aβ组相比基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β的表达量显著下降(P<0.05)。⑥结合上述生物信息学数据及在GEO数据库的差异基因二次验证结果提示,基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β均可作为利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的潜在作用靶点。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗合并超重或肥胖的2型糖尿病的疗效和安全性的Meta分析

目的系统评价胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)治疗合并超重或肥胖2型糖尿病(T2DM)患者的有效性与安全性。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、ClinicalTrial.gov、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP数据库,搜集有关GLP-1RA治疗T2DM合并超重或肥胖患者的随机对照试验(RCT),检索时限均从2005年1月1日至2023年11月1日。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用R软件进行Meta分析,并采用GRADE系统进行证据质量评价。结果共纳入71个RCT,包括29476例患者。Meta分析结果显示,相比于其他降糖药,GLP-1RA在改善糖化血红蛋白[WMD=-0.55,95%CI(-0.65,-0.45),P<0.001]、减重[WMD=-2.61,95%CI(-3.25,-1.97),P<0.001]方面均具有优势;GLP-1RA对空腹血糖的改善效果呈时间依赖性[16周以内:WMD=0.25,95%CI(-0.17,0.66),P=0.250;16~52周:WMD=-0.06,95%CI(-0.32,0.20),P=0.650;>52~104周:WMD=-1.67,95%CI(-1.91,-1.43),P<0.001];安全性方面,GLP-1RA的总体不良反应发生率较高[RR=1.11,95%CI(1.07,1.15),P<0.001];但低血糖发生率低于胰岛素[RR=0.58,95%CI(0.48,0.71),P<0.001],而与口服降糖药的差异无统计学意义[RR=0.83,95%CI(0.58,1.19),P=0.310]。GRADE系统评价显示,仅低血糖发生率的证据等级为中等,其余结局指标的证据水平均为低级。结论当前证据显示,对于T2DM合并肥胖或超重患者,GLP-1RA尤其是司美格鲁肽相比于安慰剂、胰岛素或口服降糖药,能更有效兼顾降糖和减重,虽总体不良反应较多,但可减少低血糖发生。

基于Markov模型的胰高血糖素样肽1受体激动剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病药物经济学评价

目的 对胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)联合二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)进行经济学评价。方法 从我国卫生体系角度出发,基于7项GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM的随机对照试验(RCT),构建二甲双胍单药或联合GLP-1RA治疗T2DM的Markov模型,模拟治疗期间T2DM无并发症、T2DM伴并发症以及死亡3种状态的动态变化。模型以质量调整生命年(QALYs)为健康产出指标、以3倍我国2023年人均国内生产总值(GDP)为意愿支付(WTP)阈值。模型循环周期设定为1年,共计模拟20年,采用Markov模型进行队列模拟,以增量成本-效用比(ICUR)为评价指标,从而获得每种治疗策略的长期成本、效用及其经济性。通过对成本、效用及贴现的敏感性分析,检验研究结果的稳定性。结果 与二甲双胍单药治疗相比,5种GLP-1RA类药物(利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽)联合二甲双胍治疗方案的ICUR均小于3倍我国2023年人均GDP,增加的成本可接受。敏感性分析中各参数在设定的范围内变化,或将模拟时间延长至30年或50年,对研究结论无显著影响;概率敏感性分析结果表明,WTP阈值为3倍我国2023年人均GDP值(268 074元)时,二甲双胍联合司美格鲁肽0.5 mg方案具有成本-效用优势的概率最高,约为99.7%。结论 对于T2DM患者,相比于二甲双胍单药治疗,利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽以说明书推荐剂量联合二甲双胍治疗方案均属于优势方案,具有经济性。

胰高血糖素样肽1受体激动剂相关的消化系统不良反应综述

胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)近年来广泛应用于糖尿病和肥胖人群,同时也引起了一系列不良反应,其中最重要的是消化系统不良反应。GLP-1RAs相关的消化系统不良反应涉及胃肠道、胰腺和胆道,其中恶心、呕吐、便秘、腹泻发生率较高,是导致患者停药的主要原因。胰腺和胆道系统疾病的发病率较低,但尚无研究证据可排除其与GLP-1RAs的关联。替尔泊肽上市较晚,其安全性尚缺乏足够的真实世界数据。医护人员应对患者采用积极的饮食指导策略,并加强用药教育,以帮助患者积极预防、科学应对GLP-1RAs相关的消化系统不良反应的发生。

乳杆菌对肠内分泌细胞胰高血糖素样肽1分泌的影响

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是一种由肠道内分泌细胞产生的具有血糖调节作用的肠促胰岛素激素,肠道内乳杆菌(Lactobacillus)可能影响其分泌。该研究采用简单易操作的体细胞(有氧)-黏液层-细菌(微需氧)共培养体系分析3种乳杆菌[鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、植物乳杆菌(L.plantarum)和约翰氏乳杆菌(L.johnsonii)]对肠道内分泌细胞GLP-1分泌的影响。同时研究了菌株的剂量效应以及O 2和黏液层对共培养系统的影响。结果显示,1×10^(9)、1×10^(8)、1×10^(7)CFU/1000 mL的L.rhamnosus可增加细胞GLP-1的分泌。低浓度的L.plantarum和L.johnsonii(<1×10^(7)CFU/1000 mL)不影响细胞GLP-1产生,但在浓度高于1×10^(8)CFU/1000 mL时则会显著降低(P<0.05)GLP-1的分泌。黏液层是存在于肠道细胞与微生物间的重要屏障,黏液层缺失会显著降低(P<0.05)共培养体系中细胞GLP-1分泌。但O 2对不同细菌的共培养体系的影响存在差异,当与L.rhamnosus和L.plantarum共培养时,有限的O 2条件对细胞的GLP-1分泌没有影响,但当与L.johnsonii共培养时则会显著降低(P<0.05)GLP-1的分泌。该研究采用设备要求低、操作简单的共培养体系模拟体内环境,确定了黏液层在共培养体系中的重要性;证实了L.rhamnosus可促进肠道内分泌细胞GLP-1的分泌;同时发现不同乳杆菌菌株对GLP-1的影响不同,并存在剂量效应。研究将为阐释益生菌与体细胞互作提供新的方法参考,为乳杆菌调节GLP-1代谢提供科学依据。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对高糖高脂环境下大鼠心肌细胞损伤的改善作用及其铁死亡机制

目的:探讨胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂Exendin-4 (E4)对高糖高脂(HGHL)环境下心肌细胞损伤的影响,阐明其相关机制。方法:大鼠心肌H9C2细胞分为对照组、HGHL组、HGHL+E4组和HGHL+E4+铁死亡激活剂(Erastin)组,H9C2细胞采用33 mmol·L^(-1)葡萄糖和500μmol·L^(-1)棕榈酸脂诱导HGHL模型,HGHL+E4组和HGHL+E4+Erastin组H9C2细胞在诱导形成HGHL细胞模型后分别采用100 nmol·L^(-1) E4和5μmol·L^(-1) Erastin进行处理,CCK-8法检测各组细胞存活率,Hoechst 33258荧光染色法观察各组细胞凋亡情况,流式细胞术检测各组细胞凋亡率,2’,7’-二氢二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)荧光探针检测各组细胞中活性氧(ROS)水平,采用相关试剂盒检测各组细胞中谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平,JC-1染色法检测各组细胞中线粒体膜电位(MMP)水平,FerroOrange荧光探针检测各组细胞中铁离子(Fe^(2+))水平,Westernblotting法检测各组细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和溶质载体家族7成员11(SLC7A11)蛋白表达水平。结果:与对照组比较,HGHL组细胞存活率明显降低(P<0.05),细胞出现碎裂和皱缩,呈典型凋亡表现,细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显升高(P<0.05),细胞中GSH和MMP水平明显降低(P<0.05),Fe^(2+)水平明显升高(P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显降低(P<0.05);与HGHL组比较,HGHL+E4组细胞存活率明显升高(P<0.05),凋亡细胞减少,细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显降低(P<0.05),细胞中GSH和MMP水平明显升高(P<0.05),Fe^(2+)水平明显降低(P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显升高(P<0.05);与HGHL+E4组比较,HGHL+E4+Erastin组细胞存活率明显降低(P<0.05),细胞碎裂和皱缩现象明显减轻,细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显升高(P<0.05),细胞中GSH和MMP水平明显降低(P<0.05),Fe^(2+)水平明显升高(P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。结论:GLP-1R激动剂能够减轻HGHL环境下心肌细胞损伤,其保护作用可能与其抑制铁死亡有关。

胰高血糖素样肽1受体激动剂周制剂的Mini卫生技术评估

目的对我国上市的4种胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)周制剂进行综合评估,为医院优化药品目录和临床合理用药提供依据。方法采用Mini卫生技术评估法,参照《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》建立评价细则,从药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性5个维度对4种GLP-1RA周制剂进行综合评价。结果4种GLP-1RA周制剂的Mini卫生技术评分从高至低依次为度拉糖肽78.60分、司美格鲁肽77.35分、聚乙二醇洛塞那肽67.40分、艾塞那肽微球65.50分。其中,度拉糖肽在降糖获益、动脉粥样硬化性心血管疾病获益、肾病获益、经济性方面有优势;司美格鲁肽在降糖减重方面有优势,但经济性低于度拉糖肽;艾塞那肽微球在儿童人群中使用有优势,但日均治疗费用最高;聚乙二醇洛塞那肽需要进一步的临床证据。结论4种GLP-1RA周制剂总体均具有较高的综合分值,其中度拉糖肽和司美格鲁肽可能具有更全面的药学价值,而艾塞那肽微球针对儿童人群具有唯一性。

胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导(2023版)

我国糖尿病患病率呈逐年上升趋势,已成为全社会密切关注的健康问题。胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)作为一类新型降糖药物,因降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势,现被广泛应用于2型糖尿病(T2DM)的治疗。随着其改善心血管、保护肾脏以及减轻体质量等作用的证据等级的不断完善,该类药物在T2DM治疗指南中的地位逐渐提高。目前我国已批准9种GLP-1RA类药物用于临床治疗T2DM,这类药物虽然均基于激活体内GLP-1受体而发挥降糖作用,但由于药物自身结构和天然GLP-1氨基酸同源性的差异,导致不同药物间的药动学参数和临床疗效等差异较大。为使临床医生和药师全面了解该类药物的特点和临床证据,更好地发挥治疗作用,辽宁省药学会组织临床医学和药学专家,整理汇总了9种GLP-1RA类药物的药学特性、临床应用、不良反应、相互作用、特殊人群用药以及用药管理,制定了GLP-1RA类药物用药指导,为临床用药提供参考,促进该类药物的合理规范使用。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制研究进展

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)目前以控制生活方式及减重作为基础治疗,后续疾病加重及恶化不可控,亟需确切有效的药物遏制其向肝炎甚至肝纤维化等进展。胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)因其独特的降糖机制被批准用于治疗2型糖尿病。GLP-1RAs能够抑制食欲、减少食物摄入,具有一定减重效果;GLP-1RAs还具有减少肝脏脂肪堆积、增强脂质氧化和产热、减轻炎症的能力,从而发挥治疗MAFLD的作用。然而现有的GLP-1 RAs治疗MAFLD相关动物实验成果不具有完全代表性,仍需要临床试验加以验证。

胰高血糖素样肽1受体基因遗传变异对利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者疗效的影响

目的 探讨胰高血糖素样肽1受体基因(GLP1R)遗传变异对利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者的临床疗效的影响。方法 回顾性纳入接受利拉鲁肽单药治疗的219例2型糖尿病患者,记录患者治疗前后的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、体质量、体质指数(BMI)和腰臀比(WHR)的指标变化。此外,比较GLP1R基因多态性位点和疗效指标的关联性,分析GLP-1R基因遗传变异和mRNA表达的相关性。结果 接受利拉鲁肽治疗后患者的各项指标均有了显著的改善。GLP1R基因A131P位点和临床指标的关联分析结果提示:GG基因型患者的HbA1c、FPG、体质量、BMI和腰臀比几项指标下降变化更明显,且对比差异均有统计学意义(P <0.01)。GG和GA/AA基因型患者的HbA1c达标率分别为64.6%和44.4%(χ^(2)=7.488,P=0.006)。此外,GA/AA基因型患者的GLP1R基因mRNA的表达比GG型患者的相对较低,差异有统计学意义(t=4.081,P <0.001)。结论 GLP1R基因A131P位点可能通过介导了基因mRNA表达从而影响了利拉鲁肽治疗的临床疗效。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对缺血性脑卒中潜在保护作用机制的研究进展

脑卒中又称中风,是由脑部血液循环障碍导致局部神经功能缺失为特征的一种疾病,具有极高的病死率和致残率,现已成为威胁人类健康的重要疾病之一[1]。随着我国迅速进入老龄化社会,脑卒中的发病率逐年上升,作为最主要的致死致残性疾病,给我国造成了沉重的社会和经济负担。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是诱发缺血性脑卒中的主要病因。

电针对糖尿病大鼠海马区胰高血糖素样肽1的影响

目的:观察电针足三里、三阴交对糖尿病(DM)大鼠海马区胰高血糖素样肽1(GLP-1)的影响,探讨电针改善外周糖代谢、调控胰岛素的可能机制。方法:用随机数字表法将40只雄性SD大鼠随机分为空白组、模型组、对照组、电针组,每组10只。采用高脂饲料联合腹腔注射1%的STZ溶液按35 mg/kg进行造模。电针组对大鼠双侧足三里、三阴交电针,1次/d,20 min/次,连续干预21 d。对照组大鼠取胁下髂嵴上10 mm、后正中线旁开20 mm的固定对照点作为针刺部位,干预方法同电针组。定期测定大鼠空腹血糖水平,ELISA法检测血清胰岛素,Real-Time PCR法检测海马区GLP-1基因表达,Western blotting法检测海马区GLP-1蛋白表达。结果:与空白组比较,模型组和对照组大鼠空腹血糖上升,血清胰岛素水平、海马区GLP-1基因和蛋白表达下降,差异有统计学意义(均P<0.05)。与模型组比较,电针组大鼠空腹血糖下降,血清胰岛素水平、海马区GLP-1基因和蛋白表达上升,差异有统计学意义(均P<0.05)。结论:电针足三里、三阴交可以改善DM大鼠胰岛素分泌、降低外周血糖水平,并能提高海马区GLP-1基因和蛋白的表达,其机制可能与中枢调控胰岛素分泌有关。

胰高血糖素样肽1类似物对阿尔兹海默症的神经保护作用及机制研究进展

胰高血糖素样肽1 (glucagon-like peptide 1,GLP-1)是一种由肠道分泌的促胰岛素激素,能有效增强胰岛素的释放,同时还具有多种药理活性。GLP-1类似物已广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病。而阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)与Ⅱ型糖尿病之间存在胰岛素抵抗等共同的病理特征,并且流行病学调查研究显示Ⅱ型糖尿病会显著增加AD发病风险,二者紧密相关。目前,GLP-1类似物在AD临床前动物研究和人体临床试验中均显示出一定的治疗效果。本文首先介绍了GLP-1和AD的主要特征,然后分析了临床前动物模型研究中GLP-1治疗AD的几种作用机制。GLP-1易于透过血脑屏障,通过结合并激活脑中广泛分布的GLP-1受体(glucagon-like peptide 1 receptor,GLP-1R)影响多个病理生理过程,如葡萄糖代谢、神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等。而胰岛素抵抗和炎症是AD与Ⅱ型糖尿病的关键共同通路。GLP-1可能是通过改善线粒体功能和糖酵解、降低氧化应激水平、抗炎、抗凋亡、诱导神经发生和抑制胶质细胞增生等,发挥神经保护作用。本文希望为进一步研究GLP-1类似物对AD的治疗作用提供参考,并为AD患者提供新的治疗策略。

胰高血糖素样肽1受体激动剂作用机制及其临床应用进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂是一种新型的降糖药物,既可在不引起低血糖的情况下,有效控制血糖水平;又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等,有效减轻体质量,达到减肥的目的。目前,以GLP-1受体激动剂为基础的药物利拉鲁肽、艾塞那肽等已经应用于肥胖的2型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者,均显示出明显地减轻体质量作用;但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应,随着用药时间的延长,症状逐渐减轻,患者能耐受。

胰高血糖素样肽1类药物在2型糖尿病治疗中的应用

2型糖尿病(T2DM)的治疗目标是良好控制血糖,同时尽最大努力减少其相关的大血管和微血管并发症。新近出现的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类药物主要有两大类,即GLP-1类似物和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。作为新型降糖药,此类药物集多效于一身,不仅保留了GLP-1的降糖、β细胞保护等多种生理作用,而且具备低血糖风险低,安全性好等特点,还能全面干预减轻体质量、降血压、调血脂等,较胰岛素、双胍类、磺酰脲类等常规治疗药物有明显优势。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对糖尿病以外疾病的临床应用

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是由肠L细胞分泌的一种具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能的肠促胰素,近年来因其通过促进β细胞增殖与分化、抑制β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃肠蠕动等方式实现血糖调节效应而成为2型糖尿病发病机制及药物治疗的研究热点。GLP-1受体不仅表达于胰腺,也广泛表达于胰腺外组织,包括胃肠道、心血管系统、中枢神经系统、肺、肾、骨骼、皮肤等,故GLP-1受体激动剂作为基于GLP-1的治疗方法对糖尿病以外疾病的治疗也有越来越多的研究。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对阿霉素诱导大鼠心肌纤维化的作用

目的研究胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂对阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠的影响及机制。方法将40只SD大鼠随机数字表法分为正常组(N组)、阿霉素组(DOX组)、阿霉素+度拉糖肽组(GLP-1RA组)、阿霉素+度拉糖肽+Exendin(9-39)组(EX9-39组)。除N组外,利用阿霉素(3 mg/kg,每周3次)建立心肌纤维化大鼠模型,GLP-1RA组予以度拉糖肽1 mg·kg^(-1)·w^(-1)皮下注射,EX-9-39组予以度拉糖肽1 mg·kg^(-1)·w^(-1)皮下注射及Ex9-39200μg·kg^(-1)·d^(-1)腹腔注射。4周后完善心脏超声测量左室收缩末期内径(LVDs),左室舒张末期内径(LVDd)和左室射血分数(LVEF)后处死大鼠,HE染色观察心脏组织形态学变化;Masson染色检测胶原含量;蛋白质印迹法(Western blotting)测GLP-1R、肌质网钙泵(SERCA2a)、受磷蛋白(PLB)、磷酸化受磷蛋白(p-PLB)、蛋白激酶G(PKG)、钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、磷酸化兰尼碱受体(p-RyR);酶联免疫吸附试验(ELISA)测N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、环单磷酸鸟苷(cGMP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、血糖(GLU)、胰岛素(INS)。结果各组间血糖及胰岛素的浓度均差异无统计学意义(P>0.05);HE染色提示DOX组纤维化程度较N组重,度拉糖肽可改善心肌纤维化,Exendin9-39可部分抑制度拉糖肽作用;Masson染色结果显示,与N组相比,DOX组CVF明显升高[(5.88±0.13)%比(0.3±0.05)%];给予度拉糖肽治疗后,GLP-1RA组[(0.83±0.14)%]CVF较DOX组下降;Exendin9-39削弱了度拉糖肽的保护作用(均P<0.05);蛋白质印迹法(Western blotting)结果显示DOX组与N组相比,GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平降低,PLB、p-RYR、CaMKⅡ水平升高,给予度拉糖肽治疗后可使GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平升高,PLB、p-RYR、CaMKⅡ水平降低,Exendin9-39可部分削弱度拉糖肽作用(均P<0.05);ELISA结果显示与N组相比,DOX组cGMP、GLP-1有所下降,GLP-1RA组则可使cGMP、GLP-1升高,Exendin9-39可使cGMP、GLP-1部分下降(均P<0.05);心脏超声与NT-proBNP结果显示,与N组相比,DOX组LVDs(4.00±0.34)mm、LVDd(6.00±0.52)mm值明显上升,LVEF(68.33±1.53)%降低,给予度拉糖肽治疗后,LVDs(2.99±0.06)mm、LVDd(4.60±0.21)mm值降低,LVEF(81.00±3.61)%升高,Exendin9-39可拮抗度拉糖肽的保护作用(均P<0.05)。与N组相比,DOX组NT-proBNP明显升高,予以度拉糖肽治疗后NT-proBNP有所下降,而予以Exendin9-39可抵消部分度拉糖肽保护作用(均P<0.05)。结论GLP-1RA可改善阿霉素诱导的心肌纤维化而逆转心肌重构;GLP-1RA逆转心肌重构可能与cGMP-PKG通路相关。

胰高血糖素样肽1 (GLP-1)在肥胖外科治疗中的作用研究进展

肥胖,传统上被定义为导致健康受损的身体脂肪过量,在临床实践中通常通过体重指数(身体质量指数)来评估,该指数被表示为以千克为单位的体重除以以平方米为单位的身高(kg/m2)的比率。尽管有大量的研究致力于理解肥胖和能量平衡的生物学,显而易见的是,现有的知识迄今为止对遏制肥胖流行几乎没有帮助,世界上没有一个地方能够幸免于这一现象。在过去半个世纪中,全球范围内肥胖患病率呈上升趋势,并已达到相当高的流行水平。由于大大增加了2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心肌梗塞、阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病以及一些癌症风险,从而导致生活质量下降,寿命下降,肥胖是一个重大的健康挑战。尤其是肥胖合并T2DM的患者比重在单纯肥胖人群中比例增大,使得肥胖与T2DM成为社会广泛关注的公共卫生问题。肥胖与T2DM密切相关,体重增加是T2DM的独立危险因素,而肥胖特别是中心性肥胖容易造成胰岛素抵抗,促使胰岛β细胞高负荷运转,从而使胰岛功能受损,导致T2DM的发生。肥胖与T2DM之间的关系相当复杂,最近比较热门的研究越来越重视肥胖与T2DM之间的分子、信号通路、免疫以及基因水平。故本文就肥胖及T2DM之间的分子、信号通路以及其近来在肥胖外科治疗中的作用作一简要综述。

维格列汀通过上调胰高血糖素样肽1发挥抗癫痫作用

目的探讨维格列汀对戊四氮(PTZ)诱导的癫痫模型中胰高血糖素样肽1(GLP-1)及胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的影响而发挥抗癫痫作用。方法脑外伤患者切除的皮质为对照组(control;n=14),颞叶癫痫(TLE)患者行癫痫灶切除的皮质为颞叶癫痫组(n=23)。90只SD雄性大鼠随机分为对照组(A组,control)、PTZ单纯致痫组(B组,PTZ-induced epilepsy)、生理盐水2 m L/kg干预组(C组,PTZ+2 m L/kg saline)、维格列汀2.5 mg/kg干预组(D组,PTZ+2.5 mg/kg vildagliptin)、维格列汀5 mg/kg干预组(E组,PTZ+5 mg/kg vildagliptin)、维格列汀10 mg/kg干预组(F组,PTZ+10 mg/kg vildagliptin)。连续腹腔注射PTZ(35 mg/kg)3周建立慢性癫痫模型,观察大鼠行为学。运用Western blotting、免疫组织化学染色检测各组GLP-1R的表达变化,运用酶联免疫吸附检测各组血清中GLP-1的表达变化,采用免疫荧光染色和ELISA对GLP-1R进行定位。结果免疫荧光染色结果显示,GLP-1R主要表达于人体脑组织以及大鼠脑组织的神经元;免疫组织化学染色和Western blotting结果显示GLP-1R在癫痫患者以及癫痫模型中表达降低(P<0.05);在大鼠中,维格列汀可以有效的延长癫痫发作的潜伏期和降低癫痫发作次数;维格列汀干预后,GLP-1R的表达升高(P<0.05)。ELISA结果显示GLP-1与GLP-1R的表达变化一致(P<0.05)。结论维格列汀通过上调GLP-1和GLP-1R发挥抗癫痫作用。

胰高血糖素样肽1影响动脉粥样硬化的研究进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种新型治疗2型糖尿病肠促胰液素,它可以在进食后血糖升高而刺激肠道分泌进而控制血糖。越来越多的研究表明,GLP-1可直接作用于心血管系统,例如可以影响内皮功能、炎症反应、血压、血脂代谢等。本文将对GLP-1类药物包括GLP-1类似物和二肽激肽酶4抑制剂影响动脉粥样硬化以及其潜在的机制进行综述。