胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成

以L-谷氨酸二乙酯为手性元,采用汇聚合成法分别以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环合、溴化制得2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮(4),收率为69.1%;以2-噻吩甲醛为原料经硝化、氧化、酰氯化、缩合、还原及N-甲基化制得N-[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(3),收率为25.4%;2-噻吩甲醛以硝酸-乙酸酐硝化后再经过氧化氢氧化制备5-硝基噻吩-2-甲酸,收率为62.2%;N-(5-氨基-噻吩-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(10)的N-甲烷化反应中采用胺与碘甲烷摩尔比1∶1.1,一次性加入碘甲烷,收率为79.9%。化合物3与化合物4缩合生成N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(2),继而水解即得目标化合物雷替曲塞(1),总收率为22.5%。其结构经红外光谱、核磁共振谱、高分辨质谱及元素分析确证。

DNA甲基化转移酶抑制剂与胸苷酸合成酶抑制剂体外联合用药的抗肿瘤增效作用

通过在体外分别对DNA甲基化转移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)抑制剂5-氮杂胞苷(5-azacytidine,5-aza-C)和新型胸苷酸合成酶抑制剂盐酸洛拉曲克(nolatrexeddihydrochloride,Nolatrexed)联合用药于人大肠癌细胞LoVo和人肝癌细胞Hep3B的相互作用性质的观察,探讨DNMT抑制剂和胸苷酸合成酶抑制剂联合用药的可能性.使用MTT法测定二者单独用药或联合用药的抗肿瘤活性,用抑制浓度的分数之和(sumoffractionalinhibitoryconcentration,SFIC)值及等效剂量分析方法(isobologram)评价联合用药的作用性质.结果显示,联合用药时其SFIC值均小于或等于1,由此得到的等效剂量曲线图形表现为凹形.可见,5-aza-C和Nolatrexed体外联合用药抗肿瘤相互作用性质为明显的增效作用,DNMT抑制剂和胸苷酸合成酶抑制剂联合用药达到抗肿瘤增效作用是可行的.

盐酸诺拉曲塞的合成

2-溴-4-硝基甲苯经催化氢化、与水合氯醛和盐酸羟胺反应、环合制得4-溴-5-甲基靛红,再经Baeyer-Villiger反应、甲酯化、与盐酸氯甲脒环合、Ullmann反应、成盐结晶制得胸苷酸合成酶抑制剂盐酸诺拉曲塞二水合物,总收率为8%。

胸苷酸合酶的表达、纯化和抑制剂筛选体系的建立(英文)

胸苷酸合酶(TS)催化人体内脱氧胸苷酸唯一的从头合成反应,是抗叶酸代谢类药物的重要靶点。为方便地筛选化合物对TS的抑制活性,本论文建立了重组人TS为基础的表达、纯化和活性筛选体系,并以其为基础进行了新化合物的TS抑制活性筛选,其中4个化合物显示出了较好的抑制活性,阳性对照药物雷替曲塞的IC50值为3.4μM。实验结果表明该方法具有方便、快速和稳定的特点。

非小细胞肺癌培美曲塞的耐药机制研究

目的研究培美曲塞治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的耐药机制。方法从癌基因、DNA合成及修复、生物学行为等方面分析非小细胞肺癌培美曲塞耐药的可能机制。结果基因突变及相关分子(EGFR、ALK、ROS1、KRAS和NRAS、TTF-1、HDAC)变化、培美曲塞的靶点酶(TS、DHFR和GARFT以及RRM1和MTHFR)变化、DNA修复系统(BER、NER以及CHK1、MSH2和Ku蛋白)的较高状态、肿瘤迁移和转移过程(激活EMT、癌症细胞干细胞和生物标记物)的变化都可能是导致NSCLC细胞对培美曲塞敏感性降低的因素。结论培美曲塞耐药机制多样,可根据NSCLC患者的具体基因型选择治疗方案,改善患者无病进展期和生存率。

盐酸洛拉曲克在体内、外对S-180细胞株的抗增殖作用

研究全合成新型胸苷合成酶抑制剂盐酸洛拉曲克在体内、外对S 1 80细胞株及正常人胚肾HEK2 93细胞的抗增殖作用 ;使用MTT法测定抑制率 ,以提高荷腹水瘤小鼠存活时间及荷实体瘤瘤重减轻情况为指标考察盐酸洛拉曲克对S 1 80所致肿瘤的治疗作用 .结果表明 :在体外盐酸洛拉曲克对S 1 80肿瘤细胞株有较强的细胞毒作用 ,对正常细胞HEK2 93抑制作用较弱 (P <0 .0 5 ) ;体内实验显示盐酸洛拉曲克可明显提高荷腹水瘤小鼠的存活时间 ,减轻荷实体瘤小鼠的瘤重 ,疗效与氟尿嘧啶 ( 1 0mg kg)相当 (P >0 .0 5 )或更好 (P <0 .0 5 ) .可见 ,盐酸洛拉曲克在体内、外对S 1 80肿瘤细胞有显著的抗增殖作用 。

雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用研究进展

胸苷合成酶(thymidylate synthase,TS)催化脱氧尿苷通过甲基化转变成脱氧尿嘧啶单磷酸核苷(deoxythymidine monophosphate,dTMP),是细胞合成dTMP的限速酶。因此,TS成为生化研究及抗肿瘤药物开发的重要靶点。近10年来,许多学者致力于研究各种新型胸苷酸合酶抑制剂在晚期结直肠癌治疗中的作用机制及治疗效果。雷替曲塞做为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂,通过特殊的转运与代谢方式达到良好的抗肿瘤作用,并取得显著的优势。本文就雷替曲塞在晚期结直肠癌治疗中的进展状况进行分析和讨论。

雷替曲塞临床应用研究进展

雷替曲塞（Raltitrexed，Tomudex）为高选择性抗代谢新药，是新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，为喹唑啉叶酸盐类似物，在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制朐苷酸合成酶作用，从而抑制细胞DNA合成，且能潴留在细胞内长时间发挥细胞毒作用，临床应用具有疗效确切、不良反应少、用药简便、易于接受等优点。

雷替曲塞治疗结直肠癌的研究进展

雷替曲塞是特异性胸苷酸合成酶抑制剂，作为新型细胞毒药物，其应用于多种实体肿瘤的治疗，具有效果好、不良反应轻、使用方便等优点。尤其在结直肠癌治疗领域，其疗效得到认可。临床应用中，雷替曲塞不仅可联合化疗药物或靶向药物使用，而且可作为放疗增敏剂。我们就近年来国内外雷替曲塞治疗结直肠癌的进展进行综述。