提高甲氨基阿维菌素苯甲酸盐胺化还原反应转化率的工艺技术研究

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂,它具有超高效,低毒(制剂近无毒),无残留,无公害等生物农药的特点。通过工艺技术优化,进一步提高提高甲氨基阿维菌素苯甲酸盐胺化还原反应转化率水平(5.7%),更加利于降低生产成本,扩大市场应用。

微反应器中连续还原胺化反应的研究进展

还原胺化反应是一种把醛(酮)转化为胺类物质的有效方法。还原胺化反应路径复杂,影响因素众多,合适的反应条件能够提升反应效率和选择性。本文总结了还原胺化反应常见的催化体系及催化剂、溶剂、温度、底物性质以及氨/水/酸的加入对反应的影响。基于这些影响因素,进一步介绍了连续微反应器技术在还原胺化过程中的应用,总结了以伯胺/仲胺/叔胺为目标产物的连续还原胺化过程、以硝基化合物为原料的连续还原胺化过程、酶催化及无催化剂的连续还原胺化过程。微反应器中的温度控制、传质强化和停留时间分布能进一步实现反应强化和选择性提升。基于微反应器的连续还原胺化技术及该技术与新型催化材料的结合有望在胺类物质的生产领域扮演越来越重要的角色。

Co@CoO催化剂表面类氢负物种NH_(2)^(δ-)驱动下的还原胺化反应

胺类化合物作为一类重要的精细化学品,广泛应用于合成染料、表面活性剂、聚合物、药品和农用化学品.催化还原胺化是合成胺类化合物的重要手段.在还原胺化反应中,水是唯一的副产物,且反应条件温和,符合绿色化学原则,因此受到了广泛关注.在过去的几十年里,生物质衍生的羰基化合物(糠醛、环戊酮、5-羟甲基糠醛等)的催化还原胺化得到了特别关注,为利用可再生资源可持续地生产胺类提供了可能性.通常,金属(Ru,Ir,Pt,Rh,Co,Ni等)被认为是还原胺化的活性中心,相关研究快速发展,但大部分研究都围绕着金属负载型催化剂展开,对于以金属氧化物为活性中心鲜有研究.另外,还原胺化过程研究表明,席夫碱在反应开始阶段迅速生成,然后通过氨解产生相应的伯胺;但席夫碱氨解为伯胺的过程速率较慢,是该反应的决速步骤,因此设计高效催化剂加快席夫碱的氨解是还原胺化过程中的重要科学问题.受孤立的路易斯酸碱对可以催化氢气异裂过程的启发,本文利用具有核壳结构的Co@Co O为催化剂,发现表面具有氧空位的CoO具有独特的解离NH_(3)生成类氢负物种(NH_(2)^(δ-))的能力,该NH_(2)^(δ-)物种能够加速席夫碱的氨解,从而使得该催化剂展现出较好的还原胺化性能,且具有较好的稳定性,在环戊酮胺化为环戊胺过程中使用10次没有失活.通过密度泛函理论(DFT)计算和D_(2)同位素示踪实验发现了类氢负物种NH_(2)^(δ-),且验证了H^(δ-)和NH_(2)^(δ-)物种在Co O表面可稳定地共吸附,席夫碱在催化剂表面吸附较弱,使得希夫碱中间体可以在解离NH_(2)^(δ-)和H^(δ-)后的CoO表面自由移动,从而与表面解离的H^(-)和NH_(2)^(δ)–发生分子碰撞,生成伯胺,最后脱附完成催化循环.本文实现了金属氧化物催化还原胺化反应.更重要的是,在加氢/氢解反应中,孤立的路易斯酸碱对上异裂产生的H^(δ-)物种虽然具有较好的活性,但是没有H^(δ-)物种参与反应直接证据的相关报道,本研究发现的类氢负物种NH_(2)^(δ-)参与胺化反应的证据间接表明了H^(δ-)物种参与加氢/氢解反应的可能性.

羰基化合物催化还原胺化合成伯胺的研究进展

伯胺类化合物广泛应用于医药、农药和化工等领域。醛/酮类羰基化合物催化还原胺化合成伯胺因具有操作简单、适用性广等优点,成为应用最多的伯胺制备方法之一,也是研究者们的研究重点。该类反应中伯胺选择性的控制是最重要的问题之一,主要受催化剂、氨用量、反应溶剂等重要反应参数的影响。对近年来羰基化合物直接催化还原胺化合成伯胺的催化剂和重要反应参数(溶剂和氨用量)对羰基化合物催化还原胺化合成伯胺的影响进行了综述,并对该领域今后的发展方向进行了展望。

桃醛还原胺化制备双(4-羟基十一烷基)胺

以钛酸正丁酯[Ti(n-BuO)4]为催化剂、NaBH_(4)为还原剂、NH_(4)Cl/三乙胺(Et_(3)N)为胺源,桃醛经还原胺化反应制备了含羟基长链二烷基胺——双(4-羟基十一烷基)胺。得到的最优反应条件为:2.20 g(11.9 mmol)桃醛、n(桃醛)∶n(NH_(4)Cl)∶n(Et_(3)N)∶n[Ti(n-BuO)4]∶n(NaBH_(4))=1.0∶1.45∶1.45∶1.45∶2.0、反应温度20℃、反应时间24h。在上述条件下,双(4-羟基十一烷基)胺收率为57.7%;用FTIR、^(1)HNMR、^(13)CNMR和MS表征了产物的结构。该还原胺化工艺放大到百克级,收率为61.5%。

芳胺通过还原胺化反应合成N-甲基芳胺类化合物的研究

N-烷基芳胺类化合物是重要的精细化工、有机合成和药物中间体。本文以苯胺和多聚甲醛为原料,采用还原胺化反应,通过控制变量法进行单因素实验,分别考察了碱的种类及用量、缩合反应温度及时间、回流时间等因素对N-甲基苯胺产率的影响。最终通过实验探究得出苯胺与多聚甲醛在硼氢化钠作用下进行还原胺化反应的较佳反应条件为:苯胺与5 equiv多聚甲醛,4.0 equiv甲醇钠为碱,以10 mL甲醇为溶剂,在60℃下反应8 h,随后加入2.0 equiv硼氢化钠后回流2 h。在该反应条件下,分别考察苯环上取代基的电子效应和空间效应对反应的影响,实验结果表明:取代基的空间效应对反应影响较大,取代基的电子效应对反应影响较小。

还原胺化反应的新进展

综述了近几年来各种还原胺化方法的研究进展及其在合成中的应用,尤其对高效和高选择性的还原胺化进行了重点介绍.

离子液体中芳香醛选择性还原胺化反应研究

以离子液体为反应介质,对一系列还原胺化反应进行了研究。结果表明,经过缩合、还原两步连续反应,芳香醛与胺的产品收率在70%～98%,还原剂硼氢化钠在BMImBF4离子液体中对还原胺化反应表现出很好的还原能力和选择性,该合成反应条件温和,离子液体可稳定重复使用12次以上。

醇还原胺化反应催化剂研究进展

醇还原胺化反应是胺合成最有效、最有应用潜力的方法之一,而催化剂是还原胺化反应的关键。本文详细阐述了Ru、Ir、Pd、Cu、非金属等均相催化剂和Co、Ni、Ru、Pd等非均相催化剂在醇还原胺化反应中的研究进展,介绍了不同催化体系的催化性能和反应规律、应用特点和局限性。指出了均相催化体系的回收使用仍然是阻碍其应用的难题,研究重点应集中在高效、廉价催化体系开发、拓展应用范围和分离回收研究;非均相反应催化剂的专用性强,性能难以满足工业应用需求,加强微观结构及反应机理、高性能催化剂、高压体系中流场状态与过程研究以及提高活性、选择性和稳定性是未来的研究重点。

三乙酰氧基硼氢钠在还原胺化中的应用

三乙酰氧基硼氢钠(STAB-H)是近年开发的一种安全、价廉、温和,且具有良好立体选择性的还原胺化试剂。

苯丙酮酸在Pd/C催化剂上还原胺化合成DL-苯丙氨酸

以苯丙酮酸 (PPA)在Pd/C催化剂上还原胺化合成DL 苯丙氨酸 (Phe)。实验表明 :在 5 5℃、1 0MPa,苯丙酮酸初始质量浓度 ρ(PPA) =6 0g/L ,n(NH3)∶n(PPA) =3 0∶1 0 ,还原胺化 3h ,苯丙氨酸收率在 95 %以上 ,产品纯度w(DL Phe) >96 % ,并通过红外光谱。

丙二酰氧基硼氢化钠介入的醛、酮还原胺化反应

叙述了在原位生成的丙二酰氧基硼氢化钠存在下的醛、酮还原胺化反应。讨论了还原胺化的反应条件和立体位阻效应，发现丙二酰氧基硼氯化钠是一个高选择性还原剂，在给定条件下不发生自身还原反应。

高碘酸氧化-还原胺化法对尿酸酶的聚乙二醇化研究

采用高碘酸氧化-还原胺化法对尿酸酶的N端氨基进行聚乙二醇修饰研究。首先,以相对分子质量为20 k D的单甲氧基聚乙二醇氨基盐酸盐(m PEG20000-NH2·HCl)和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(Boc-Ser-OH)为原料通过酰胺化反应制备聚乙二醇中间体,然后由三氟乙酸(TFA)作用脱去Boc基团获得目标产物Ser-m PEG20000,该化合物经高碘酸钠氧化生成具有较高活性的聚乙二醇醛类衍生物,经超滤处理后即可用于蛋白质N端氨基的定点修饰,并对其修饰尿酸酶的条件进行了优化。聚乙二醇中间体和目标产物的结构通过IR和1H NMR进行表征,目标产物的总收率达72.8%。对尿酸酶的初步修饰研究表明,化合物Ser-m PEG20000具有较好的修饰蛋白的能力,对尿酸酶的最佳修饰条件为:Ser-m PEG20000与尿酸酶物质的量比为2∶1,在溶液p H 5.0条件下,于25℃反应6 h。

Pd催化剂上乙酰丙酸与腈还原胺化制吡咯烷酮类化合物

采用柠檬酸络合法,通过调整CeO_(2)含量(x=5%、10%、20%、30%)(以Al_(2)O_(3)的质量计,下同)制备出一系列x CeO_(2)-Al_(2)O_(3)复合氧化物,以此为载体用沉积-沉淀法制备了Pd负载量(以Al_(2)O_(3)的质量计,下同)为5%的5%Pd/x CeO_(2)-Al_(2)O_(3)催化剂。采用XRD、N2吸附-脱附、TEM、XPS对催化剂的物化性质进行了表征,探讨了催化剂对生物质基乙酰丙酸与腈类化合物"一锅法"还原胺化合成N-取代基-5-甲基-2-吡咯烷酮类化合物的催化性能。结果表明,在温和的反应条件下(90℃、1.5 MPa H2),催化剂5%Pd/10%CeO_(2)-Al_(2)O_(3)上乙酰丙酸与苯甲腈反应5 h,N-苄基-5-甲基-2-吡咯烷酮收率高达87.5%。在该催化剂上,乙酰丙酸(酯)与其他多种腈类化合物反应同样获得了较高的吡咯烷酮类化合物收率(76.3%~87.4%)。催化剂5%Pd/10%CeO_(2)-Al_(2)O_(3)循环4次后,活性无明显下降。

聚丙烯表面的生物相容性修饰:表面氨基放大还原胺化接枝磷酰胆碱

在氨气氛中对聚丙烯薄膜表面进行等离子处理,获得了不同浓度的表面氨基.表面氨基的数量经1,6-己二异氰酸酯键合三(2-氨乙基)胺可成倍增加.用还原胺化法将磷酰胆碱醛共价接枝到表面氨基上获得了磷酰胆碱改性的聚丙烯薄膜.X射线光电子能谱(XPS)测定结果表明,接枝磷酰胆碱基团的表面覆盖率可达20%～40%.衰减全反射傅立叶变换红外(ATR-FTIR)和动态接触角测定结果也都说明磷酸胆碱基团被成功地接枝于聚丙烯表面.还原胺化法结合等离子处理及表面氨基放大技术,有望成为获取新型生物材料的一种有效途径.

铑催化的还原胺化合成一级胺

采用浸渍法制备Rh/CeO2催化剂。通过粉末X线衍射仪(XRD)、N2吸附-脱附分析、扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)等对催化剂的性能进行表征。以苯甲醛和乙酸铵的还原胺化反应为模板反应,考察Rh/CeO2催化剂的催化性能。结果表明:Rh/CeO2催化剂具有多孔结构,且其在醛的还原胺化反应中表现出较高的活性和选择性。在反应温度为50℃、H2压力为0.1 MPa、乙醇作溶剂、n(乙酸铵)∶n(苯甲醛)∶n(Rh/CeO2)=50∶10∶0.1时,苯甲醛的转化率为100%,苄胺的产率为88%。催化剂重复使用5次后,依旧可以保持较高的催化活性。在优化条件下,系列苯甲醛均可选择性地还原胺化得到相应一级胺。

Ni-Fe-Al-O双金属催化剂在生物质基2-羟基四氢吡喃还原胺化合成5-氨基-1-戊醇中的性能研究

采用共沉淀法制备了不同Fe/Ni摩尔比(0、0.125、0.25、0.5和0.75)的Al_(2)O_(3)负载型NiFe单、双金属催化剂,并考察了它们在生物糠醛衍生2-羟基四氢吡喃(2-HTHP)还原胺化合成高附加值5-氨基戊醇反应中的催化性能.研究发现当Fe/Ni摩尔比为0.25时表现出最高的5-氨基戊醇收率(在80℃和2 MPa优化条件下达90%).利用N_(2)吸脱附、X射线衍射(XRD)、氢气程序升温还原(H_(2)-TPR)、透射电镜(TEM)等技术对催化剂进行了表征,结果表明适量Fe的掺入可以提高催化剂的分散性和还原性,同时在还原活化催化剂中形成Ni-Fe合金相,继而使相应催化剂表现出更优异的催化活性.通过固定床对比考察了催化剂的稳定性,NiFe(0.25)-Al-O双金属催化剂表现出明显优于NiFe(0)-Al-O单金属催化剂的稳定性,运行120 h前者只有微弱失活而后者显著失活.对比反应后催化剂表征发现,金属Fe的修饰可以有效抑制金属活性颗粒的烧结和流失,从而显著提高其反应稳定性.

非均相金属催化剂催化醇类还原胺化合成伯胺的研究进展

综述了近年来非均相金属催化剂在醇与NH_3还原胺化制备伯胺体系中的应用研究,重点阐述了醇胺化(包括缩合胺化和还原胺化)的反应机理,以及还原胺化制备伯胺所需催化体系的研究进展。醇的脱氢步骤是醇与氨还原胺化制备伯胺反应中的速率控制步骤,不同金属组分由于对NH_3与有机胺的吸附能不同而导致脱氢活性不同。在醇还原胺化制备伯胺的体系中,开发适用于无氢气条件下氢转移胺化的非均相催化剂、选择合适的载体、开发生物质醇合成伯胺的催化技术具有广阔的前景。

负载型Ni催化剂高效催化2-羟基四氢吡喃还原胺化制备5-氨基-1-戊醇（英文）

伯胺等含氮化合物是最重要的化工中间体之一,被广泛应用于聚合物、医药、农药、染料和表面活性剂等产品的生产.当前,商业化伯胺主要通过卤代烃或环氧化合物直接胺化以及腈类或酰胺类化合物加氢制备,这些过程受具有特定官能团的有机原料短缺以及产生较多废物等问题的限制,导致其生产成本较高.因此,高效可持续生产伯胺化合物路径的开发得到了广泛关注.醛和酮类化合物直接与氨还原胺化反应所需温度一般较低(≤120℃),为伯胺的高选择性合成提供了一个重要途径.基于此,本文利用2-羟基四氢吡喃能够原位转化为其互变异构体5-羟基戊醛,而5-羟基戊醛中醛基具有较高还原胺化活性的特征,发展了一种以生物糠醛衍生二氢吡喃为原料,通过先水合得到2-羟基四氢吡喃再在温和条件下还原胺化合成5-氨基-1-戊醇的新方法.5-氨基-1-戊醇是一种分子中同时含有羟基和氨基的重要双官能团化合物,广泛用于医药和农药合成,也常被用作有机合成砌块,目前其主要用途是合成具有很高药用价值的生物碱Manzamine A.5-氨基-1-戊醇的一条传统合成路线是以石化基1,5-戊二醇经浓盐酸进行单氯取代制备5-氯戊醇中间体,该中间体经分离后再与氨气反应制得5-氨基-1-戊醇的方法.该方法原料成本高,产生大量废弃物,且只取得中等目标产物收率(66.6%).本文重点研究了不同氧化物载体包括SiO2,TiO2,γ-Al2O3,ZrO2和MgO负载Ni催化剂的2-羟基四氢吡喃还原胺化性能,并对比考察了CuCr2O4,雷尼Ni,Ru/C,Pd/C,Pt/C和Rh/C等商业加氢催化剂的性能.研究发现,ZrO2负载Ni催化剂的活性高于其他氧化物载体负载Ni催化剂的活性,也明显优于所对比的系列商业加氢催化剂.系列物理化学表征结果显示,Ni/ZrO2催化剂同时表现出较高的还原性和表面酸密度,这可能是该催化剂表现出最高5-氨基-1-戊醇收率的原因.以Ni/ZrO2为催化剂,于80℃,2 MPa H2条件下在间歇式反应器中催化2-羟基四氢吡喃水溶液还原胺化可取得90.8%的5-氨基-1-戊醇收率.通过固定床反应器研究了Ni/ZrO2催化剂稳定性,发现5-氨基-1-戊醇初始收率可达83%,反应90 h活性缓慢下降至初活性的81%.Ni流失和表面氧化可能是催化剂的失活的主要原因.通过对反应温度、H2压力、2-羟基四氢吡喃/NH3摩尔比等因素对反应活性调变规律的探究,推测2-羟基四氢吡喃催化还原胺化制备5-氨基-1-戊醇反应机理如下:首先,受化学平衡作用,2-羟基四氢吡喃逐渐转化为其互变异构体5-羟基戊醛;然后,5-羟基戊醛中醛基迅速与NH3反应生成亚胺中间体;最后,亚胺中间体在金属催化剂上加氢得到5-氨基-1-戊醇.

亚胺还原酶的研究进展

含氮化合物广泛应用于医药、化工和材料等领域,因此含氮化合物的高效合成一直都是研究热点。亚胺还原酶是近年来发现的一类以NADPH作为辅因子的氧化还原酶,它能够催化环状亚胺的还原和酮的还原胺化合成各种含氮化合物。这类酶自2010年首次报道以来,已经取得了巨大的研究进展,引起了学术界和工业界的广泛关注。本文主要总结了近十多年来亚胺还原酶的研究进展,具体包括亚胺还原酶的发现、亚胺还原酶催化的亚胺还原和酮还原胺化、涉及亚胺还原酶催化的级联反应、亚胺还原酶的晶体结构与催化机制等内容,重点综述了亚胺还原酶的新功能和新应用。