新型饱和脂肪酸胆酸缀合物的合成及抗胆结石活性研究

胆结石是常见多发病,但临床缺乏有效的治疗药物.饱和脂肪酸与胆酸的缀合物能有效预防胆固醇结晶、溶解体内胆固醇结石.以胆酸或熊去氧胆酸24位羧基为连接位点,以氨基酸为连接子,通过酰胺键将载体与具有溶石活性的饱和脂肪酸偶联,设计合成了一系列新型脂肪酸胆酸缀合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.通过测定化合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶及模型小鼠胆结石的溶解活性,研究了其体内外溶石活性.

Toll样受体7激动剂T7-利尿酸偶合物联合ROR1具有更强的抗乳腺癌作用

目的探讨Toll样受体7激动剂T7-利尿酸偶合物(T7-EA)联合受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)抗乳腺癌的作用。方法采用Syfpeithi表位预测软件预测ROR1的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表位;ELISA检测4μmol/L T7-EA、4μmol/L ROR1和4μmol/L T7-EA联合4μmol/L ROR1诱导小鼠脾淋巴细胞产生的γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素12(IL-12)和骨髓来源的树突状细胞(DC)产生的肿瘤坏死因子α(TNF-α);BALB/c小鼠皮下接种乳腺癌4T1细胞建立移植瘤模型,腹腔分别注射3 mg/kg T7-EA、15 mg/kg ROR1、3 mg/kg T7-EA联合15 mg/kg ROR1,每周1次,免疫治疗4次后处死小鼠检测肿瘤质量;ELISA检测血清中针对4T1细胞肿瘤蛋白的Ig G水平;乳酸脱氢酶(LDH)法测定特异性CTL活性。结果在预测的多条ROR1 CTL表位肽中选取序列PYCDETSSV作为疫苗多肽;体外实验显示T7-EA活化淋巴细胞呈现剂量依赖性,与ROR1相关多肽混合后不改变其活性;T7-EA与ROR1合用诱导小鼠脾淋巴细胞产生IFN-γ和IL-12,刺激DC产生TNF-α;体内实验显示T7-EA联合ROR1抑制肿瘤生长效果显著强于单用T7-EA组和ROR1组,T7-EA联合ROR1诱导的针对4T1细胞肿瘤蛋白的血清Ig G水平显著高于T7-EA和ROR1单独给药组,T7-EA联合ROR1诱发的T细胞杀伤作用显著强于T7-EA和ROR1单独处理组。结论 T7-EA和ROR1联合应用具有更强的抗乳腺癌效果。

基于血清代谢组学研究祛浊通痹方改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠胆汁酸代谢紊乱

[目的]基于血清代谢组学探究祛浊通痹方(Quzhuo Tongbi,QZTB)改善高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导的肥胖小鼠胆汁酸代谢紊乱的相关机制。[方法]将雄性C57BL/6J小鼠随机分为空白组、HFD模型组和QZTB组,采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱(ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry,UHPLC-QTOF-MS)技术进行血清代谢组学分析,筛选潜在生物标志物。通过实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)验证富集代谢通路的关键靶点。[结果]代谢组学分析共筛选到103个潜在生物标志物,主要富集到胆汁酸生物合成代谢通路,提示QZTB可明显改善HFD诱导的小鼠胆汁酸代谢紊乱。RT-qPCR结果显示,与空白组比较,HFD模型组小鼠肝组织胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase,CYP7A1)、细胞色素P450家族8亚家族B成员1(cytochrome P450 family 8 subfamily B member 1,CYP8B1)、法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)及小异源二聚体(small heterodimer partner,SHP)表达量显著降低(P<0.01,P<0.01,P<0.001,P<0.01);经QZTB干预后经典途径关键酶CYP7A1与CYP8B1明显升高(P<0.01,P<0.05),FXR与SHP被激活(P<0.05),固醇调节元件结合蛋白-1C(sterol regulatory elementbinding protein-1C,SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)被显著抑制(P<0.01,P<0.001)。[结论]QZTB主要通过提高胆汁酸合成经典途径关键酶的活性,促进初级胆汁酸的合成,激活FXR-SHP通路,调节胆汁酸生物合成代谢途径,从而改善HFD诱导的肥胖小鼠胆汁酸代谢紊乱。

多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物的稳定性研究

目的建立测定紫杉醇含量的液相色谱-串联质谱联用方法,以此考察多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物在各种缓冲液和血浆中的稳定性。方法色谱条件:色谱柱:BetaBasicC18column(150mm×2.1mm,5μm),流动相:乙腈-水-甲酸(65:35:0.1),流速:0.2ml/min;质谱条件:电喷雾离子源,选择离子反应监测,正离子检测模式,前体药物-产物离子转换选择离子反应监测得出紫杉醇的质荷比m/z为854.2→286.1,内标多西紫杉醇的质荷比m/z为808.3→527.2。结果该检测方法的最低定量下限为0.5ng/ml,线性范围0.5～5000ng/ml,r=0.9980;多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物在醋酸盐缓冲液中的稳定性高于在磷酸盐中的稳定性,多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物在血浆中释放出紫杉醇的量明显高于其在醋酸盐和磷酸盐缓冲液中释放出紫杉醇的量。结论该方法特异性强、灵敏度高,成功应用于紫杉醇含量测定及多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物稳定性评价。

5-氟尿嘧啶-偕二膦酸偶合物的合成及其初步骨靶向性实验

以5-氟尿嘧啶为原料,经加成、缩合、催化氢解等3步反应合成得到一个新的5-氟尿嘧啶-偕二膦酸偶合物,其结构经1H-NMRI、R和MS确证,并采用羟磷灰石晶体吸附实验考察其骨靶向性,结果显示目标物有较好的骨靶向性。

肠道微生物衍生的两种代谢物脱氧胆酸和丁酸协同作用可增强宿主防御肽合成并减轻坏死性肠炎

坏死性肠炎(NE)是一种常见的家禽肠道疾病,但有效的缓解策略仍然难以捉摸。脱氧胆酸和丁酸盐是肠道微生物群的两种主要代谢物,已被证明可以各自诱导宿主防御肽(HDP)的合成。然而,这两种化合物之间潜在的协同作用仍未被探索。为了研究脱氧胆酸和丁酸钠在调节宿主防御肽合成和屏障功能方面可能存在的协同作用,分别单独或联合采用脱氧胆酸和丁酸钠对鸡HD11巨噬细胞和空肠移植体作用24小时。

清血消脂方调节脂肪酸结合蛋白4和过氧化物酶增殖物激活受体表达对动脉粥样硬化小鼠的干预作用

目的:探讨清血消脂方调节脂肪酸结合蛋白4(FABP4)和过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)表达对动脉粥样硬化小鼠的干预作用。方法:选取45只ApoE-/-小鼠经高脂喂养9周后,随机分为模型组(n=15)、立普妥(阿托伐他汀钙)组(n=15)、清血消脂方组(n=15);继续高脂喂养并药物干预9周后,测其血脂及血清同型半胱氨酸水平,主动脉斑块面积与斑块中胶原纤维含量;同时,测定FABP4、PPARα与PPARγ在肝脏及主动脉中mRNA及蛋白表达水平。结果:与模型组比较,清血消脂方可显著降低血清三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与血清同型半胱氨酸(Hcy)水平,差异有统计学意义(P<0.05),且明显缩小主动脉斑块相对面积,差异有统计学意义(P<0.05)。清血消脂方显著降低主动脉中FABP4的mRNA及蛋白表达(P<0.05),并促进PPARγmRNA及蛋白表达,差异有统计学意义(P<0.05);同时,清血消脂方可显著降低肝脏中FABP4的蛋白表达,并促进PPARγ的蛋白表达,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:清血消脂方对动脉粥样硬化具有一定的防治作用,其机制可能与显著降低主动脉与肝脏中FABP4的mRNA及蛋白表达,并促进PPARγ的表达有关。

不同脂肪酸负荷膳食对小鼠胆固醇代谢的影响

目的 为研究脂肪酸对胆固醇代谢可能的分子机制。方法 C5 7小鼠 75只 ,随机分为 5组 ,各组饲以相应配方饲料 6周。结果 与胆固醇膳食 (Chol)相比 ,胆固醇 +多不饱和脂肪酸膳食 (Chol+PUFA)可增加血清总胆固醇、机体总胆汁酸 (P <0 0 5 ) ,降低肝脏胆固醇 (P <0 0 5 ) ;胆固醇 +单不饱和脂肪酸膳食 (Chol+MUFA)动物血清总胆固醇不变 ,机体总胆汁酸明显增加 (P <0 0 5 ) ,肝脏胆固醇降低 (P <0 0 5 ) ;胆固醇 +饱和脂肪酸 (Chol+SFA)膳食可明显增加 (P <0 0 5 )血清总胆固醇和肝脏胆固醇 ,降低 (P <0 0 5 )机体总胆汁酸。此外 ,PUFA、MUFA和SFA均明显降低肝脏胆固醇 7α -羟化酶 (CYP7a1)mRNA和蛋白的表达。结论 膳食脂肪酸可通过CYP7a1调节机体胆固醇内稳态 ,多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸可诱导胆固醇转化为胆汁酸进而维持机体胆固醇在较低水平 ,而此过程中产生的大量胆汁酸又可反馈抑制CYP7a1的表达 ;相反 ,饱和脂肪酸可能通过直接抑制或不改变CYP7a1的表达 。

葱白提取物对非酒精性脂肪肝模型大鼠ACCase和CPT-1表达的影响

目的:探讨葱白提取物治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)可能的作用机制。方法:60只大鼠分为正常组、模型组、低剂量葱白组、中剂量葱白组、高剂量葱白组、易善复组,每组10只。采用高脂饮食造模,造模10周后经组织病理学鉴定模型制备成功后给予不同剂量药物干预4周。光镜下观察肝组织HE染色组织结构;检测血浆黏度、全血黏度及血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平及肝组织游离脂肪酸(FFA)的含量;Realtime PCR检测大鼠肝脏乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)、肉毒碱棕榈酰基转移酶-1(CPT-1)mRNA的表达情况。结果:模型组大鼠肝脏出现明显脂肪变性,舌像评分、肝指数、血浆黏度和全血黏度以及血清AST、ALT、TC、TG水平明显升高(P<0.05),ACCase mRNA表达升高(P<0.05),CPT-1 mRNA的表达下降(P<0.05);低、中、高剂量葱白组及易善复组肝脂肪变性减轻,舌像评分、肝指数、血浆黏度和全血黏度以及血清AST、ALT、TC、TG水平降低(P<0.05),以高剂量葱白组和易善复组下降明显,高剂量葱白组和易善复组差异无统计学意义(P> 0.05)。结论:葱白提取物治疗NAFLD有效,其机制与促进CPT-1表达及降低ACCase表达有关。

肠道菌群代谢物在肥胖调控中的作用与机制

背景:肠道菌群与宿主能量平衡和新陈代谢密切相关。肠道菌群代谢物可调控肥胖的发生发展,可成为防治肥胖新靶点。目的:总结肠道菌群与肥胖之间的相互作用,以及对肠道菌群代谢物调控肥胖的具体作用机制进行分析,旨在为肥胖的防治提供参考与依据。方法:以“Intestinal microbiota,intestinal bacteria,intestinal microbiota metabolites,short-chain fatty acids,bile acids,lipopolysaccharide,trimethylamine N-oxide,medium-chain fatty acids,tryptophan derivatives,obesity”和“肠道菌群、肠道细菌、肠道菌群代谢物、短链脂肪酸、胆汁酸、脂多糖、氧化三甲胺、中链脂肪酸、色氨酸衍生物、肥胖”为检索词,检索PubMed和中国知网数据库1990-2022年发表的相关文献,根据纳入排除标准选择88篇文献。结果与结论:①肠道菌群与肥胖的发生发展密切相关,如厚壁菌与拟杆菌的比值变化可作为肥胖诊断的生物标记物,并通过短双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌等益生菌定植可延缓肥胖的发生。②肠道菌群主要以肠道菌群代谢物为介导参与对肥胖的调控,如短链脂肪酸可通过调节G蛋白偶联受体41,43和过氧化物酶体增殖物激活受体γ等信号通路调控脂肪生成,进而延缓肥胖的发生发展;胆汁酸可通过促进G蛋白偶联受体5和法尼醇X受体的活化,增加胰岛素敏感性和机体组织的能量消耗;此外,脂多糖、氧化三甲胺、中链脂肪酸和色氨酸衍生物还可通过各种信号通路广泛参与肥胖的发生发展。③同一菌群代谢物在调控肥胖具体过程中因其介导的信号通路不同,进而产生异质性作用,在高脂饮食影响下,乙酸可通过诱导副交感神经系统激活,导致食欲亢进和肝脏胰岛素抵抗,进而加速肥胖的生理病程。

WPI和WPI-EGCG构建姜黄素纳米乳液的体外消化差异

选择接枝率为3%和4%的乳清分离蛋白(whey protein isolate,WPI)-表没食子儿茶素没食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG)接枝物为乳化剂构建姜黄素纳米乳液,探究纳米乳液体外模拟消化过程中游离脂肪酸(free fat acid,FFA)释放和消化特性的差异。结果表明,EGCG的结合可能导致WPI分子结构的展开;与WPI相比,WPI-EGCG稳定乳液的界面膜厚度增加了31.6 nm。WPI-EGCG接枝物稳定的乳液的粒径分散度和平均粒径较小,形成的纳米乳液更加稳定,可以更好地促进脂质消化。4%WPI-EGCG稳定的纳米乳液在肠消化120 min后的最终FFA释放率达到85.13%。并且接枝还提高了系统中封装的姜黄素的生物可及性。

肠道菌群及其代谢物在放射性肠炎中的研究进展

放射性肠炎是盆腔放疗后的一种常见并发症,严重影响患者的生活质量。近年来,众多研究已经证实肠道菌群失调在放射性肠炎发生发展中起着重要作用。通过调节肠道菌群来治疗放射性肠炎的研究也较多,如补充益生元或益生菌、使用抗生素减少病原菌、肠道菌群移植等。此外,研究还发现,菌群代谢物作为菌群与宿主的纽带影响着放射性肠炎的发生发展,这些代谢物包括短链脂肪酸、胆汁酸以及色氨酸代谢物等。下面将以肠道菌群及其代谢物在放射性肠炎中的研究进展进行综述。

脂肪酸酯的工业用途

脂肪酸酯这里使用的术语脂肪酸酯包括:C6～20直涟单羧酸酯;只含碳、氢、氧的酯;除羟基官能团外,可仅含醚基的醇酯。不包括天然存在的酯。尽管如此限制,用几页的篇幅讨论脂肪酸酯的技术应用仍然是不可能的,因为这种物质几乎总是作为产品配方的成分使用,而产品配方有时是非常复杂的。

胆汁酸谱在肺炎和肺癌鉴别诊断中的应用价值

目的探讨肺癌患者血清胆汁酸谱的变化及其在肺炎与肺癌鉴别诊断中的价值。方法采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测80例肺炎患者(肺炎组)、108例肺癌患者(肺癌组)和106名体检健康者(正常对照组)血清胆汁酸谱[5种游离胆汁酸,包括胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、熊脱氧胆酸(UDCA);10种结合胆汁酸,包括甘氨胆酸(GCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨石胆酸(GLCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺石胆酸(TLCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)],同时检测血清总胆汁酸(TBA)及肿瘤标志物[糖类抗原(CA)125、CA19-9、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)]。采用二元Logistic回归分析筛选指标并建立诊断模型。采用受试者工作特性(ROC)曲线分析各项指标及诊断模型鉴别诊断肺炎与肺癌的效能。结果与正常对照组比较,肺炎组血清游离胆汁酸DCA、LCA、UDCA水平及结合胆汁酸GDCA、GLCA、TDCA、TLCA水平降低(P<0.01),血清结合胆汁酸GCDCA、TCDCA水平升高(P<0.01);肺癌组血清游离胆汁酸CA、CDCA水平及结合胆汁酸GCDCA、TCDCA水平升高(P<0.01),血清结合胆汁酸TDCA、TLCA水平降低(P<0.01)。血清TBA水平3组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。肺癌组5种游离胆汁酸(CA、CDCA、DCA、LCA、UDCA)、2种结合胆汁酸(GDCA、GLCA)及2种肿瘤标志物(CEA、CYFRA21-1)高于肺炎组(P<0.01)。ROC曲线分析结果显示,在所有单项指标中,DCA鉴别诊断肺炎与肺癌的价值最高[曲线下面积(AUC)为0.781,敏感性为73.2%,特异性为77.5%,Youden指数为0.51],诊断模型鉴别诊断肺炎与肺癌的AUC为0.873,最佳临界值为0.52,敏感性为89.3%,特异性为75.4%。结论胆汁酸谱的变化与肺部疾病的发生有一定关系。胆汁酸谱有成为肺癌诊断标志物的潜能。

微生物代谢产物在肠-脑轴中作用机制研究进展

肠道微生物群具有丰富的生物转化能力,从而使宿主能接触到一系列具有生物活性的代谢产物。这些代谢产物参与了胃肠道和中枢神经系统之间的信号传递,并具有调节中枢神经系统生理和病理过程的潜力。这种双向交流可以通过各种直接和间接机制发生,包括与宿主脑中的受体结合、刺激肠道中的迷走神经、改变中枢神经传递以及调节神经炎症。本文综述了短链脂肪酸、胆汁酸、神经递质等微生物代谢产物在肠-脑轴中的作用机制,从调控肠道微生物的角度为相关神经系统疾病的治疗提供新思路。

脂代谢调节药物花生酸-胆酸偶合物Aramchol的合成

目的改进aramchol的制备工艺,合成aramchol原料药。方法以花生酸(正二十烷酸)和胆酸为起始原料,采用选择性正交保护-去保护基的策略,通过9步反应合成了肝靶向脂肪酸-胆汁酸偶合物aramchol(3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸)。结果目标产物产率为12.7%。结论改进后的制备工艺反应重现性好,副反应少,操作较安全,适用于实验室小规模制备。

肠道菌群代谢物与心血管疾病关系的研究进展

心血管疾病作为威胁人类健康的主要疾病越来越引起关注。虽然心血管疾病的治疗体系已经初步完备,但控制相关危险因素后依然存在残余风险,死亡率高。肠道菌群是人体生理和代谢稳态的重要组成部分,特别是其代谢物水平可能与某些疾病联系密切。肠道菌群代谢物可作为心血管疾病预防及治疗的一个全新突破口。本综述旨在探讨肠道菌群代谢物与常见心血管疾病如冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常的关系,以期对心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。

非酒精性脂肪性肝病的肝靶向治疗研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的进行性疾病,临床上目前尚无疗效确切的治疗药物。介绍了脂肪酸-胆酸偶合物(FABACs)和熊去氧胆酸-溶血磷脂酰乙醇胺偶合物(UDCA-LPE)两种新型的具有NAFLD防治作用的肝靶向药物的研究进展。FABACs通过调节脂代谢,特异性的降低高脂饲料所致NAFLD的肝脏脂肪升高,预防NAFLD的形成;而且对已形成的NAFLD也有治疗作用;Ⅱ期临床研究结果显示其起效快、安全性好。UDCA-LPE在降低NAFLD的肝脏脂肪的同时,能够抑制线粒体损伤和凋亡,促进肝细胞再生,对NAFLD发展过程中的相关炎症具有显著的抑制作用。因此,FABACs和UDCA-LPE对防治NAFLD具有良好的应用前景。

经皮RFA术与关节腔内MTX-HA注射治疗关节滑膜炎的疗效比较

目的对比超声引导下经皮关节腔甲氨蝶呤-透明质酸偶合物(MTX-HA)注射与经皮射频消融(RFA)术治疗关节滑膜炎的疗效,初步探讨两种疗法的临床应用前景。方法40只日本大耳白兔分为RFA组、MTX-HA组、对照组,AIA造模后进行RFA术与MTX-HA关节腔注射治疗,观察兔膝关节肿胀、滑膜炎转归情况,术后4周解剖下观察膝关节面,软骨、骨侵蚀半定量评分评价治疗效果。结果RFA组与MTX-HA组手术均成功,术后2周时RFA组膝关节径大于MTX-HA组(P<0.01),至术后4周时两组比较,差异无统计学意义(P>0.05),超声显示,滑膜厚度滑膜炎RFA组和MTX-HA组术后积液均显著降低(P<0.01),但组间比较,MTX-HA组滑膜厚度与滑膜炎评分均高于RFA组(P<0.05),解剖下RFA组手术侧软骨侵蚀半定量评分显著低于对侧(P<0.01)。结论超声引导下滑膜RFA术与关节腔内MTX-HA注射均能明显抑制局部关节滑膜炎症,使局部关节症状好转,阻止关节软骨、骨侵蚀进展,但RFA术的滑膜直接灭活作用优于MTX-HA注射术。