SIRT3通过调控脂质代谢重编程参与哈萨克族食管鳞癌的发生发展

目的 探讨沉默信息调节因子2相关酶3 (SIRT3)基因在哈萨克族食管鳞癌中(ESCC)的表达水平及其与临床病理特征及预后的关系,SIRT3对ESCC脂质代谢重编程的潜在作用。方法 采用qRT-PCR方法检测哈萨克族食ESCC及临近正常组织标本SIRT3的表达水平。免疫组织化学方法检测ESCC组织及临近正常组织中SIRT3的蛋白表达水平。分析SIRT3的表达与哈萨克族ESCC患者临床病例特征的关系,Kaplan-Meier法绘制生存曲线分析SIRT3的表达与患者预后相关性。Cox比例风险回归模型分析影响ESCC患者不良预后发生的危险因素。慢病毒感染ESCC细胞株KYSE150,稳定敲低SIRT3,通过超高效液相色谱质谱技术(UPLC-MS/MS)进行脂质组学分析。结果 在哈萨克族ESCC组织中,SIRT3 mRNA表达水平较癌旁正常组织增高。免疫组织化学显示SIRT3在ESCC细胞癌组织中的表达水平高于癌旁正常组织;SIRT3表达与肿瘤分化、淋巴结转移显著相关,而与患者年龄、性别、肿瘤T分期及TNM分期之间无相关性;生存曲线分析表明,SIRT3表达与ESCC细胞癌患者总体预后之间密切相关。多因素分析,SIRT3的表达是哈萨克族ESCC不良预后的一项独立危险因素。超高效液相色谱质谱分析提示,SIRT3下调影响13种脂类变化,与对照组相比,神经酰胺、二酰基甘油、三酰基甘油、己糖神经酰胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的含量下调。结论 SIRT3在哈萨克族ESCC组织中呈高表达,SIRT3与ESCC的发生发展及不良预后有关,其发病机制可能与ESCC的脂质代谢异常相关。

长链非编码RNA在原发性肝细胞癌脂质代谢重编程中的研究进展

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤,其发病机制复杂,预后差。代谢重编程已被认为是癌症的重要标志之一,而肝脏作为人体脂质代谢的重要器官,脂质代谢重编程在HCC发生、发展过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明,长链非编码RNA(lncRNA)可以通过调控脂质代谢过程中关键的酶与转录因子影响HCC的脂质代谢,参与HCC的发生、发展。阐明lncRNA在HCC脂质代谢重编程中的作用机制有利于为HCC的诊疗提供新靶点和新策略,改善患者预后。现总结了lncRNA参与HCC脂质代谢重编程过程的最新研究进展。

脂质代谢重编程对非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药影响的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中的主要类型,占比85%~90%。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的使用极大改善了NSCLC患者的预后。然而,随着药物使用时间的延长会不可避免地出现获得性耐药,从而导致疾病的复发、进展、甚至患者的死亡。代谢重编程是恶性肿瘤的标志之一,是指肿瘤细胞为满足能量需求而发生代谢改变。在多种癌症中,肿瘤细胞的脂质合成、分布以及分解代谢发生了改变,以适应肿瘤微环境中营养、氧气匮乏的特点。本文主要关注NSCLC中,脂质代谢重编程如何导致EGFR-TKIs的耐药以及如何通过调节脂质代谢增加NSCLC对于EGFR-TKIs的敏感性,归纳并总结现有的研究进展,以期为EGFR-TKIs耐药相关基础研究及临床治疗提供参考。

高脂饮食背景下小鼠肝脏脂质代谢重编程及免疫微环境重塑

目的探讨高脂饮食(high-fat diet,HFD)背景下的肝脏脂质代谢重编程及免疫微环境的改变。方法首先基于数据集GSE182668筛选出高脂饮食背景下的肝脏差异表达基因,通过基因本体论(gene ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)进行通路富集分析,使用String数据库对差异基因以互作评分>0.7分进行蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络构建,使用单样本基因集富集分析(single sample gene set enrichment analysis,ssGSEA)算法评估出各免疫细胞的浸润情况。结果高脂饮食背景下,过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)信号通路显著活化,脂质代谢相关基因ME1、CYP8B1、Bien、CYP4A1在HFD组中表达下调,而CYP7A1表达上调,肝脏免疫微环境发生显著改变。结论高脂饮食背景下,肝脏发生显著的脂质代谢重编程,并且伴随着肝脏免疫微环境的重塑。

肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程

肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一,且与肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系,并促进肿瘤的恶性进展。TAMs内的代谢发生了重编程,并且参与调控其自身的极化以及相应的功能表型。本文详细论述了TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。然而,肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。肿瘤细胞与间质细胞之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深入探索。同时,综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段,精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程,促进TAMs向M1样巨噬细胞极化,将成为代谢调节肿瘤免疫治疗的新策略。

HBV感染对肝癌细胞脂类代谢相关蛋白表达的影响

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是非细胞病变的病毒,其持续感染造成的肝脏损伤逐步引起肝脏炎症,进而导致肝纤维化、肝硬化,最终引发了80%的肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝脏是机体代谢的重要器官,癌基因的异常活化以及抑癌基因的抑制失活会造成细胞代谢水平以及代谢方式的改变,此过程被称为细胞代谢重编程(metabolism reprogramming),代谢重编程是肝脏炎症向癌症转化的关键步骤。本研究通过逆转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)、酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)、多重荧光免疫组化等方法检测HBV阳性细胞(或组织)与对照细胞(或组织)中脂质代谢关键基因的表达,在此基础上分析其功能和脂代谢的关系。结果显示,在稳定表达HBV的HepG2.2.15及HBsAg的Hep3B细胞中,脂代谢相关基因HMGCR、SREBP-2以及PSCK9的mRNA表达量显著上调,且在肝细胞癌患者的临床病理结果中相应蛋白表达水平也同步提高,提示HBV感染导致了相应代谢基因的高表达,且HBsAg是调控脂质代谢酶基因紊乱的关键蛋白。通过分析365例大样本肝癌患者的病理资料,本文发现脂代谢相关基因在肝癌组织中的高表达有预后变差的趋势,提示脂质代谢的紊乱可能是影响肝癌患者总生存期的危险因素。

CPT1A、CPT2表达水平在肾透明细胞癌预后评估中的价值

目的探索脂肪酸降解相关基因肉碱棕榈酰转移酶IA(carnitine Palmitoyltransferase 1A,CPT1A)和肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(carnitine Palmitoyltransferase 2,CPT2)在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的表达及意义。方法生物信息学分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的ccRCC数据中脂肪酸降解相关基因及代谢物。采用免疫组化染色和Western blot分析脂肪酸降解关键基因CPT1A、CPT2蛋白表达水平。构建ccRCC组织芯片(n=103),通过CPT1A、CPT2免疫组化染色评分分析二者表达和预后的关系。构建并初步评价预后预测模型。结果生物信息学分析结果显示,CPT1A、CPT2是参与棕榈酰肉碱代谢、脂肪酸氧化及肾癌进展的关键基因。组织芯片和TCGA队列的结果显示:(1)ccRCC中CPT1A和CPT2的表达水平均较正常肾组织降低(P<0.05);(2)免疫组化评分显示CPT1A、CPT2的表达与病理分级(r=-0.243,P=0.013;r=-0.391,P<0.01)和TNM分期(r=-0.363,P<0.01;r=-0.430,P<0.01)负相关;(3)CPT1A、CPT2低表达与较低的无疾病生存率相关(P<0.01)。Cox回归分析结果显示,CPT2表达水平是ccRCC独立预后因素(P<0.01)。TNM-CPT1A、TNM-CPT2预后模型能显著提高TNM分期对预后的预测能力。结论与高表达患者相比,CPT1A、CPT2低表达预示ccRCC患者预后不良。