黏脂质累积病三个家系临床及遗传学分析并文献复习

目的分析黏脂质累积病(ML)3个家系的临床特征及分子遗传学特点及中国人群ML的临床和基因变异特点.方法回顾性分析2016年2月-2018年8月在郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心就诊的3个ML家系患儿的临床资料及家系基因检测结果.应用靶向捕获高通量测序(NGS)技术新生儿遗传代谢病基因panel测序、目的基因Sanger测序,对患儿及其父母进行致病基因检测.以"ML""mucolipidosis,Chinese"检索PubMed数据库及中国知识基础设施工程数据库、万方数据库相关文献,分析总结已报道的中国ML患者基因变异的病例资料.结果3个家系中患儿起病年龄为(9~90)日龄,共同临床特征为发育迟缓,骨骼多发畸形.3个家系黏脂质累积病致病基因均为GNPTAB基因,共检测到5种基因变异:p.Arg364Ter、p.Ser385Leu、p.Try404Ter、p.Arg587Ter、c.1284+1G>T,其中p.Ser385Leu和c.1284+1G>T为新变异.检索共筛选出8篇文献,共报道26例ML患者,确诊MLⅡα/β型患者11例,MLⅢα/β型患者11例,MLⅢγ型患者4例,c.2715+1G>A和p.Arg364Ter可能是中国人群GNPTAB基因热点变异.结论ML患者临床主要特征为生长发育迟缓,骨骼异常,NGS结合Sanger测序方法可以高效准确地对ML家系进行基因诊断.GNPTAB基因p.Ser385Leu和c.1284+1G>T为新变异.中国人群GNPTAB基因是ML的主要致病基因,c.2715+1G>A和p.Arg364Ter是GNPTAB基因常见的基因变异位点.

胆固醇结石病人肝脏脂质代谢异常的分子生物学研究

目的:研究导致胆石病人胆汁胆固醇过饱和的肝脏胆固醇和胆汁酸代谢途径中的分子生物学改变。方法:收集22例胆石病人和13例无胆石病的对照病人肝脏活检组织、胆囊胆汁和血浆。采用实时定量PCR检测肝脏基因表达,采用Western印迹法测定蛋白含量。结果:胆石病人较对照组ABCG5/ABCG8和LXRα基因的mRNA表达水平分别增加51%、59%和102%。肝脏SRBI的mRNA和蛋白含量均增加。结论:胆石病人ABCG5/ABCG8基因表达上调,可能与LXRα表达增加促进相关,这些异常是导致胆汁胆固醇过饱和的原因。此外,胆汁中过多的胆固醇可能来源于经肝脏高密度脂蛋白受体SRBI的摄取,而不是由于肝脏合成和酯化的异常。

线粒体肌病伴脂质沉积

目的 :为了了解线粒体肌病与脂质累积性肌病的关系 ,我们观察了 2 9例线粒体肌病和 36例脂质累积性肌病的临床表现和肌肉病理改变 ,分析二者之间的异同和相互关系。方法 :应用组织学和组织化学方法 ,对 6 5线粒体肌病和脂质累积性肌病的肌肉活检标本进行观察。结果 :2 9例线粒体肌病或线粒体肌脑病肌肉活检中 ,12例伴有脂滴轻 -中度增多。 36例脂质累积性肌病中 ,绝大多数表现为单纯肌病 ,6例合并周围神经病 ,9例肌肉活检除脂滴大量堆积在纤维内以外 ,有不典型的 RRF。结论 :部分线粒体肌病和脂质累积性肌病的肌肉组织中可见线粒体异常和脂滴增多并存 ,说明线粒体异常会导致不同程度的脂肪代谢障碍。

非活性型脂蛋白脂酶在动脉粥样硬化早期病变形成中的作用

目的探讨兔动脉壁高表达非活性型脂蛋白脂酶(LPL)在动脉粥样硬化发生中的作用。方法新西兰兔24只,以腺病毒基因转移技术转染基因,随机分为3组,以碱性磷酸酶(AP)基因作对照(对照组),通过球囊导管损伤兔颈总动脉造模后,实验组在血管壁高表达活性型人LPL(hLPL组),非活性型人LPL_(194)基因(hLPL_(194)组)。1周后通过油红O染色及免疫组化对血管壁的形态进行分析。结果 hLPL_(194)组血管壁内膜下有明显的脂质沉积,定量分析显示较对照组增高(0.0545±0.0097比0.012±0.0004)(P<0.01),但较hLPL组少(0.1043±0.0462)(P<0.01)。同时发现hLPL_(194)组的动脉壁内膜下局部巨噬细胞浸润与hLPL组一样也有增多。而3组动物的血浆总胆固醇、三酰廿油及高密度脂蛋白胆固醇水平差异均无统计学意义(均为P>0.05)。结论非活性型LPL和活性型LPL一样,在血管壁内膜下过表达时,能引起内膜下脂质沉积,并伴有巨噬细胞浸润,促进动脉粥样硬化早期病变的形成。

胆囊壁脂质转运的研究进展

目前，胆囊壁脂质转运的研究还较少，但从细胞脂质转运的实验研究和小肠、动脉粥样硬化脂质转运的相关资料可知，脂质的逆转运障碍可导致脂质的沉积，并与胆固醇结石的形成密切相关。

1例黏脂贮积症Ⅱ型超声心动图表现

患儿男,5岁8个月,发热、咳嗽7天;出生体质量2.8 kg,呈“特殊面容”(具体不详),生长发育落后、面容异常程度逐渐加重且出现智力障碍表现;产前胎儿生长参数无明显异常,父母非近亲,无家族遗传病史。查体:身高78 cm,体质量10 kg;漏斗胸,四肢关节短小,不能独立行走;面容畸形,齿龈增生,全部上下齿缺失;体温38℃,呼吸50次/分,双肺呼吸音粗,闻及中量粗湿啰音;心率145次/分,律齐,无杂音。

脑活检诊断GM2神经节苷脂沉积症

【目的】探讨GM2神经节苷脂沉积症的临床、病理及诊断。【方法】研究8例GM2神经节苷脂沉积症患者的临床表现及诊断分型,并取右额叶脑组织行病理检查。【结果】婴儿型3例以智力低下、癫痫、锥体束征及眼底樱桃红点为特征;迟发型5例以智力倒退、锥体束征、共济失调且无癫痫及眼底樱桃红点为特征。电镜下见神经细胞内均有膜性胞浆小体及少量斑马体沉积。【结论】临床表现结合脑活检电镜检查有助于诊断GM2神经节苷脂沉积症。

早期McArdle病1例报告

临床上肌糖原累积病易误诊为重症肌无力、肌营养不良、多发性肌炎、脂质累积性肌病、线粒体肌病、甲状腺功能减低相关肌病等。本文通过分析l例McArdle病（糖原累积病V型）的临床、电生理和病理特点，讨论早期McArdle病的诊治。

溶酶体贮积病(英文)

Lysosomal storage disorders (LSDs) are genetic defects caused by lysosomal hydrolase deficiencies. These deficiencies lead to substrate accumulation affecting cells, tissues and organs. Detecting abnormal compound excretion and deficient enzymes assist diagnosis of these disorders for treatment and prevention. This mini review summarizes clinical presentations and diagnostic workup of LSDs and updates the new development in the area.

貌似多发性肌炎的脂质沉积性肌病病理改变

目的 研究貌似多发性肌炎的脂质沉积性肌病的肌肉病理改变 ,以解释临床现象和探讨发生机制。方法 择取脂质沉积性肌病伴血清肌酶明显升高的病人 14例 ,将临床表现、血清肌酶、肌电图和肌肉病理及肌肉组织化学改变进行总结分析。结果 临床上一般呈急性或亚急性起病 ,或呈反复发作性病程 ,肌无力明显 ,血清肌酶明显升高 ,激素治疗反应好。肌肉病理可见肌纤维内脂滴明显增多 ,形成HE染色可见的空泡 ,ORO染色证实肌纤维内有大量脂滴。其中 4例可见个别坏死肌纤维和再生纤维 ,5例有较严重的肌纤维坏死 ,对其中 3例反复肌肉活检 ,发现在脂质贮积的基础上 ,病程中的某一阶段发生明显的肌纤维坏死。其余病例虽有血清肌酶的明显升高 ,而病理上并未见到明显的肌纤维坏死 ,部分肌纤维非特异性酯酶活性增高。结论 有些脂质沉积性肌病与多发性肌炎十分相似 ,需要借助肌肉病理和肌肉组织化学检查 ,甚至反复肌肉活检才能确定。肌纤维内脂肪代谢障碍造成肌纤维破坏和肌酶的外漏 ,可能与细胞内环境改变和细胞膜通透性增加有关。

粘脂质贮积症Ⅱ型的病例诊断及产前诊断

为了准确诊断粘脂质贮积症Ⅱ型（又称Ⅰ细胞病），应用酶活性测定法，对疑诊粘脂质贮积症Ⅱ型的２个家系外周血清及培养的皮肤成纤维细胞中多种溶酶体酶活性进行了分析；对其中１例再次妊娠的先证者母亲取孕中期羊水，检测羊水上清液及增殖后羊水细胞中的酶活性。结果：先证者的血清中酶活性明显增高，而皮肤成纤维细胞中酶活性明显降低，粘脂质贮积症Ⅱ型诊断明确；产前诊断羊水上清液及增殖后羊水细胞中酶活性在正常范围，先证者母亲继续妊娠，胎儿出生后表型正常。结果表明，酶学检查方法是本病诊断的可靠手段，鉴于对本病目前尚无有效的治疗手段，故准确的产前诊断是防止患儿出生、降低患病率的唯一有效途径。

脂质代谢性肌病16例临床病理分析

目的探讨脂质代谢性肌病的病理，讨论此病与线粒体细胞病的关系。方法对１６例经肌肉活检证实的脂质代谢性肌病进行临床和肌肉病理检查，对油红Ｏ染色片进行形态计量分析。结果１６例病人的肌肉活检显示肌纤维内出现大量的脂肪滴，５例出现不整红边纤维。脂肪滴所占肌纤维的平均面积为（１７±６）％，肌纤维内脂肪滴颗粒平均数为２３７±３７。电镜下脂肪滴在肌纤维内和间质细胞内也明显增多。在８例病人可见线粒体内类结晶样包涵体。结论脂质代谢性肌病为全身系统性疾病。

拉罗尼酶治疗黏多糖贮积症Ⅰ型药品潜在不良事件的挖掘与分析

目的为临床合理安全的使用拉罗尼酶提供参考依据。方法通过对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)进行拉罗尼酶的药品不良事件的风险信号挖掘,采用比值比法(ROR)和综合标准法(MHRA)对所挖掘出的拉罗尼酶不良事件风险信号进行整理与分析。结果共挖掘出拉罗尼酶不良事件2795例,男性占1272例(45.5%)与女性1242例(44.4%),男女比例基本持平;数据上报人员主要是医护工作者(1455例,占52.1%)和消费者(1314例,占47.0%);AE报告中病人年龄2岁以下445例(12.3%),2~17岁1191例(42.6%),>17~64岁638例(22.8%);全部AE事件中死亡病例526例(18.9%)。共挖掘不良事件信号61个,映射15个系统器官分类(SOC)。发热、肺炎、呕吐、呼吸困难、咳嗽、不适、荨麻疹及呼吸衰竭等为主要首选术语(PT)信号。结论基于FARES数据库的挖掘分析可为临床合理安全的使用拉罗尼酶提供依据;拉罗尼酶应用的安全性及有效性仍需要进行长期研究,以确定其对生存和生活质量的全面影响。

溶酶体贮积症

溶酶体贮积症（LSDs）是一组较常见的遗传性代谢病,其新生儿发生率为1/7000-1/8000。但很多医师对这组疾病认识不够,以致常有患儿被延误诊断。有的医师给患儿家长咨询错误指导,其结果常是再次妊娠,又出生一个有同样疾病的患儿。近年来国外对这组疾病的治疗有较大进展,因此认识这组疾病并能早期诊断、干预是很重要的。本文介绍常见的LSDs的临床表现。

粘多糖贮积症的颅脑CT及MRI表现

目的:探讨粘多糖贮积症的颅脑CT及MRI表现特征。方法:对经临床和实验室检查确诊为粘多糖贮积症的6例患者行颅脑CT及MRI扫描,分析其影像学表现。6例患者均行CT平扫,其中2例行CT增强扫描;6例患者中4例行MRI检查,其中1例行增强扫描。结果:CT平扫6例中4例显示两侧大脑半球白质内散在低密度灶,增强后病灶未见强化;1例仅见脑室扩大,1例未见异常。MRI检查4例中2例显示脑实质多发小囊状信号由脑室边缘向各脑叶呈放射状分布,脑白质病变呈斑片状长T1、长T2信号,增强后所有脑内病灶均未见强化;1例脑室扩大,白质减少;1例仅显示脑白质信号异常。MRI还显示3例齿状突发育不良伴周围软组织增厚,2例颅颈结合区硬脑脊膜增厚伴椎管狭窄。本组1例行脑组织活检,电镜显示神经元内有空泡状包涵体及斑马体。结论:粘多糖贮积症的颅脑CT及MRI表现有一定特征,可在一定程度上为临床诊断、估计病损程度、监察病变进程及选择治疗方案提供依据。

Ⅰ型唾液酸沉积症4例

唾液酸沉积症(sialidosis)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,根据起病年龄和疾病的严重程度分为I型和II型。Ⅰ型又称黏液脂质病,常表现为肌阵挛、小脑性共济失调、全面性强直阵挛性发作,眼科检查可见双侧黄斑区樱桃红斑。现报告4例Ⅰ型唾液酸沉积症患者,以肌阵挛及小脑性共济失调为主要表现,全外显子基因测序提示6号染色体NEU1基因均存在c.544A>G突变,其中1例携带新发突变c.596G>A并分析其致病性,最后总结并分析了国内Ⅰ型唾液酸沉积症患者的临床特点,大多数患者随着病情进展会出现所有核心症状。

儿童GNPTAB/GNPTG基因突变致黏脂贮积症2例并文献复习

目的探讨黏脂贮积症(ML)的临床表型及遗传学特点。方法选择2016年6月至2023年6月于国家儿童中心复旦大学附属儿科医院确诊为ML的2例患儿(患儿1、2)为研究对象,回顾性分析其临床特征。分别以“黏脂贮积症”“粘脂贮积症”“儿童”与“mucolipidosis”“children”为中、英文关键词,在中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed数据库中,检索中国ML患儿相关文献,检索年限设定为2013年6月至2023年6月。本研究遵循的程序符合复旦大学附属儿科医院伦理委员会制定的标准,并获得该伦理委员会批准(批准文号:〔2022〕241)。本研究纳入的ML患儿监护人对患儿的诊疗均知情同意,并签署知情同意书。结果本研究2例患儿均为女性,年龄分别为1岁4个月和10岁,均表现为精神运动发育迟缓、手指畸形或异常。全外显子组基因测序(WES)结果显示,患儿1为GNPTAB基因纯合变异,患儿2为GNPTG基因复合杂合变异,2例患儿父母均为杂合携带者。根据本研究设定的检索策略,共检索到7篇中国学者发表的相关文献,共涉及15例ML中国患儿,纳入包括本研究在内的2例患儿,总计17例ML中国患儿。这17例患儿中,男、女性别比为1∶2.4,中位年龄为2.8岁(1.6~8.3岁),中位身高为80.5 cm(76.5~123.0 cm),中位体重为9.5 kg(8.6~26.0 kg),GNPTAB基因突变率∶GNPTG基因突变率为13∶4,突变类型中,复合杂合变异∶纯合变异为9∶8。17例患儿均存在不同程度的人类表型本体论(HPO)临床异常表型,并且GNPTG基因突变者的年龄大于GNPTAB基因突变者。结论ML作为一种罕见的遗传代谢性疾病,在我国以MLⅡ型、Ⅲ型为主(GNPTAB或GNPTG基因突变引起),其中GNPTG基因突变ML患儿的生存期长于GNPTAB基因变异者。新生儿期基因筛查有助于ML的早期识别和干预。