脂质自噬对肝脏脂质代谢的影响及机制研究进展

肝脏是机体脂质代谢的枢纽。自噬是真核生物体内高度保守的生物学过程,选择性地清除细胞内脂质的过程被称为脂质自噬,简称脂噬。越来越多的研究表明,脂噬在维持肝脏及全身脂质稳态中发挥重要的调控作用,脂噬功能障碍与肝脏的多种病理、生理过程密切相关。因此,靶向脂噬可能有利于开发新的治疗肝脂代谢紊乱的手段。本文综述了脂噬发生过程以及调节肝脏脂噬的最新进展,并对靶向脂噬治疗肝脂代谢紊乱的研究进行了总结,为理解脂噬的调控机制及其生物学意义提供参考。

脂多糖通过mTOR途径抑制肝细胞脂质自噬

本研究旨在探讨脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)对肝细胞脂质自噬的影响及其机制。体外培养人肝癌细胞株HepG2,用0.1 mmol/L软脂酸(palmitic acid, PA)负荷,分为对照(0μg/mL LPS)组、LPS (10μg/mL)组、LPS+DMSO组、LPS+雷帕霉素(rapamycin, RAPA, 10μmol/L)组。油红O染色观察HepG2细胞内脂质积聚情况;自噬双标腺病毒mRFP-GFP-LC3转染细胞后激光共聚焦显微镜观察细胞自噬流;通过氟硼二吡咯BODIPY 493/503荧光染料和溶酶体标记物溶酶体关联膜蛋白1 (lysosomal associated membrane protein 1, LAMP1)进行脂滴和溶酶体的共定位,反映细胞内脂质自噬水平;Western blot检测哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)、p-mTOR、核糖体S6激酶1 (ribosome protein subunit 6 kinase 1,S6K1)、p-S6K1、LC3II/I、P62蛋白表达。结果显示,与对照组相比,LPS组细胞油红O染色红染脂滴增加,自噬体增加,自噬溶酶体明显降低,LAMP1/BODIPY共定位率降低(P <0.05),p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1和LC3II/LC3I比值升高,P62蛋白表达增加(P <0.05)。加入RAPA干预后,与LPS+DMSO组相比,自噬体减少,自噬溶酶体明显增加,LAMP1/BODIPY共定位率升高(P <0.05),肝细胞油红O染色红染脂滴减少(P <0.001)。综上,LPS通过激活mTOR通路抑制HepG2细胞脂质自噬,从而加重细胞内脂质积聚。

肝脏脂质自噬的研究进展

自噬是细胞内利用溶酶体降解细胞器和蛋白质的过程,在维持细胞稳态和更新中发挥作用,脂质自噬则是近10年来发现的特异性靶向脂滴的选择性自噬过程。各种细胞中均存在脂质自噬,在肝细胞中尤为明显。该文对肝细胞中调控脂质自噬的代谢酶、膜蛋白和转录因子进行总结,同时对脂质自噬在脂质代谢、细胞生存中的生理意义及其在脂肪肝、肝硬化、肝癌等疾病中的作用进行讨论。这些研究进展为进一步研究提供线索,为深入理解脂质自噬的调控机制、生物学意义以及可能的临床应用提供参考。

靶向自噬治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的机制研究

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏疾病进展,2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病的独立危险因素。T2DM与NAFLD具有共同发病机制而常合并出现。肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是T2DM合并NAFLD发病机制的重要环节。肝细胞脂质自噬介导的脂代谢调节与线粒体自噬介导的线粒体质量调控是疾病治疗的潜在靶点。然而,自噬被认为是一把双刃剑,在疾病发展中自噬活性动态变化,适度自噬介导肝脏保护,但过度和衰竭的自噬加重肝脏损伤。自噬在疾病中的动态调控机制亟待阐明。本文旨在探讨调节自噬对T2DM合并NAFLD治疗的潜在价值,以期为疾病防治提供新靶向。

自噬在脂肪性肝病发病机制中的研究进展

自噬是细胞在自噬相关基因的调控下,利用溶酶体降解自身受损细胞器和大分子物质的过程。脂质自噬经溶酶体分解脂肪,与胞质中性脂肪酶共同调节游离脂肪酸水平。脂质自噬紊乱能促进肝组织脂质蓄积,引发脂肪性肝病等一系列代谢性疾病。现概述自噬在脂肪性肝病发病机制中的研究进展,以及纠正脂质自噬紊乱治疗脂肪性肝病的前景。

选择性自噬在肝纤维化中的作用

自噬是一种高度保守的生理过程,它通过溶酶体系统(植物和酵母中的液泡)降解过多或受损的细胞器、大的蛋白质聚集体和入侵的病原体,在维持细胞稳态和更新中发挥作用。自噬除了非选择性降解大量的细胞质成分,还存在高度选择性降解过程。肝纤维化是以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积为主要特征的瘢痕修复反应,选择性自噬在肝纤维化的调节中具有双重作用。本文对肝纤维化过程中的选择性自噬的类型、膜蛋白进行总结,并介绍选择性自噬在肝纤维化中的作用和调节机制。这些研究进展为深入理解选择性自噬在肝纤维化进展中的调控机制、生物学意义提供了参考,也为其他疾病的研究提供了理论依据。