产肠毒素脆弱拟杆菌在结直肠癌中致病机制和治疗策略研究进展

结直肠癌(CRC)已成为全球第二大致命癌症,严重威胁人类生命健康。近年来,肠道微生物群失衡被认为与CRC的发病机制相关,产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)等具有致癌可能的特定病原体参与CRC的发生发展。ETBF通过其毒力因子脆弱拟杆菌毒素(BFT)发挥致病作用,BFT可导致肠道黏膜产生炎症反应和组织损伤,参与CRC相关的多种信号通路(STAT3、NF-κB、WNT)改变,继而引起结直肠组织的癌变。本文对产肠毒素脆弱拟杆菌在CRC中的致病机制和相关治疗策略进行综述,为开发靶向ETBF药物用于CRC的预防和治疗提供科学依据。

产肠毒素型脆弱拟杆菌促进结直肠癌发生发展的机制研究进展

脆弱拟杆菌是人体肠道常见的革兰阴性专性厌氧菌。根据能否合成分泌脆弱拟杆菌肠毒素,其可分为产肠毒素型脆弱拟杆菌(ETBF)和非产肠毒素型脆弱拟杆菌。ETBF是结直肠相关性疾病中检出率最高的厌氧菌,但由于分离、培养和检测均相对困难,有关ETBF的研究仍较少。随着宏基因组学的兴起,肠道菌群成为研究热点,ETBF的生物学特性和功能得到进一步阐明,其可能对结直肠癌(CRC)的发生发展有积极促进作用,如诱导慢性炎症的发生,激活Wnt/β联蛋白通路促进结直肠细胞的增殖等。因此,探讨ETBF的生物学功能及其在CRC中的作用机制对CRC的筛查和预防尤为重要,未来应对ETBF在CRC病变早期的丰度变化、功能作用以及具体调控机制进行深入研究。

结直肠腺瘤患者肠黏膜产肠毒素脆弱拟杆菌和表达pks基因的大肠埃希菌的分布

目的通过比较结直肠腺瘤患者腺瘤组织、腺瘤旁正常结肠黏膜组织和健康人结肠黏膜组织的总菌、脆弱拟杆菌（BF）、产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）、表达聚酮合酶（pks）基因的大肠埃希菌（E．coli）（pks＋E．coli）等的差异，了解各细菌在结直肠腺瘤组织、瘤旁组织及正常黏膜组织中分布的差异。方法选取2011年9月至2013年9月于北京大学人民医院消化科经结肠镜检查和病理学诊断确诊为结直肠腺瘤的患者36例，提取36例结肠腺瘤患者的腺瘤组织、腺瘤旁正常结肠黏膜组织和18名健康对照人群的结肠黏膜组织DNA，并对其中总体细菌、BF、ETBF、pks＋Ecoli的含量进行实时荧光定量PCR检测，并分析所测指标与结肠腺瘤发生的联系。结果（1）结肠黏膜中细菌总数在健康人结肠黏膜组织、腺瘤旁正常结肠黏膜组织、腺瘤组织中的含量是依次递减的，中位数分别为：3．18×10^8、1．57×10^8、7．91×10^8拷贝／g组织，3组间及两两间差异均有统计学意义（均P〈0．01）。（2）BF在这3类组织中的含量是依次递减的，中位数分别为：6．03×10^5、4．28×10^4、5．48×10^3拷贝／g组织，3组间及两两间差异均有统计学意义（均P〈0．01）。（3）ETBF分泌的脆弱拟杆菌毒素在这3类组织中的含量是依次递增的，相对表达量分别为1．73±0．30、6．15±1．52、8．54±1．80，其在腺瘤组织中的表达与健康人结肠黏膜组织中的表达差异有统计学意义（P=0．003），而其余两两间比较差异无统计学意义。（4）pks＋E．colipks基因5’端的标记基因clbB在这3类组织中的含量是依次递增的，相对表达量分别为1．06±0．08、2．79±0．19、2．96±0．28，腺瘤组织、腺瘤旁正常结肠黏膜组织中的表达均明显高于健康人结肠黏膜组织（均P〈0．001），腺瘤组织与腺瘤旁正常结肠黏膜组织比较差异无统计学意义。结论结直肠腺瘤患者结肠黏膜中细菌总数明显少于健康人群，但ETBF和pks＋E．coli含量明显高于健康人群。结肠黏膜组织细菌总量及ETBF和pks＋E．coli的含量可能与结直肠腺瘤的发病相关。

肠毒素脆弱拟杆菌感染在大肠癌发生中的作用

大肠癌是世界第大三高发癌症,因结肠癌死亡的患者每年可达60万。大肠癌的发生与许多因素相关,包括饮食、炎症、生活方式和肠道菌群构成等。研究表明约三分之一的癌症与宿主微生物感染相关,最为熟知的就是幽门螺杆菌与胃癌和HBV/HCV与肝癌的关系。目前的研究表明脆弱拟杆菌也可能参与大肠癌的发生与发展,然而其具体机制仍需进一步研究。本文综述了近年来大肠癌与脆弱拟杆菌关系研究的进展,以期为大肠癌的预防和治疗提供新思路。

抗肠道致病菌化合物筛选及其体外抗肿瘤活性研究

目的 采用具核梭杆菌和产肠毒素脆弱拟杆菌对化合物库(包括上市药物库和天然产物库)进行抑制剂筛选,以获得具有成药前景的抗肠道致病菌先导化合物。方法 本研究通过参考《厌氧菌药物敏感性试验方法 -第七版》中的微量肉汤稀释法对5073个化合物进行体外抗肠道致病菌抑制活性筛选,并测定初筛阳性化合物对结肠癌细胞HCT116的抗肿瘤活性,以及致病菌与肿瘤细胞共孵育环境下化合物的抗肿瘤活性,从而获得具有抗肠道致病菌活性的先导化合物。结果 从5073个化合物中共获得240个具有抗肠道致病菌活性的化合物,初筛阳性率为4.73%;进一步测定它们对结肠癌细胞的体外抗肿瘤活性,获得48个具有明显抑制活性的化合物,总体阳性率为0.95%。结论 基于生物活性化合物库的表型筛选可以有效识别活性化合物,发现有潜力的苗头化合物和先导化合物,为发现新型小分子抗感染和抗肿瘤药物提供有效工具。

青海地区结肠息肉与粪便ETBF和Fn的相关性研究

目的探讨青海地区粪便肠毒素脆弱拟杆菌(enterotoxigenic bacteroides fragilis,ETBF)和具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum,Fn)水平与结肠息肉发生、发展的关系。方法严格按照排纳标准收集结肠息肉患者(结肠息肉组,n=50)、结肠癌患者(结肠癌组,n=30)及同期行结肠镜检查阴性的健康体检者(健康组,n=30)的粪便样本,用Q-PCR方法检测粪便样本中ETBF、Fn的水平,分析ETBF、Fn水平与结肠息肉的关系。结果结肠息肉组粪便ETBF、Fn的水平比健康组高(P<0.05),比结肠癌组低(P<0.05)。粪便ETBF、Fn的水平在腺瘤性息肉组中显著高于非腺瘤性息肉组(P<0.05),结肠息肉的直径、数量、发生部位、巴黎分型之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。粪便ETBF诊断结肠息肉的AUC为0.781,敏感度为76%,特异性为70%,最佳临界值为31734.41copies/mg;粪便Fn诊断结肠息肉的AUC为0.733,敏感度为78%,特异性为60%,最佳临界值为23330.50copies/mg;当粪便Fn与ETBF联合诊断结肠息肉时,AUC增加至0.816,敏感度为82%,特异性为70%。结论粪便ETBF、Fn水平的升高与结肠息肉的发生、发展密切相关,可作为早期筛查和诊断结肠息肉的重要辅助工具。

肠道中特异性菌群与结直肠癌的发生发展关系

结直肠癌( colorectal cancer,CRC)是常见的恶性肿瘤之一,并且发病率有逐年上升的趋势。建立有效的早期筛查方法是当今防治结直肠癌的首要任务。随着肠道菌群研究的深入,越来越多的研究结果显示肠道菌群与CRC 的发生发展有一定的关系,尤其是具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、大肠埃希菌等这些特异性菌群与CRC 的发展密切相关。本文结合国内外最新研究进展,就这些特异性菌群在CRC发病机制中的作用作一综述,为进一步研究CRC 和实现对其早期筛查提供新的思路。