脆性X智力低下蛋白在肿瘤致病机制中的研究进展

脆性X智力低下蛋白(FMRP)是一种在神经元中高表达的选择性RNA结合蛋白,参与mRNA代谢,影响细胞骨架重塑和细胞间信号传导和相互作用。脆性X综合征的患者体内FMRP蛋白表达缺失,患癌症的风险降低,但FMRP的具体功能及机制尚不明确。FMRPs涉及恶性肿瘤细胞迁移、侵袭、凋亡、增殖、转移的多个过程,与肿瘤的发生发展乃至预后都有密切的关系。本文就FMRP在肿瘤致病机制中的研究进展进行综述,为探索更多肿瘤潜在生物标志物、揭示新的治疗靶点提供参考。

脆性X智力低下蛋白在皮肤黑素瘤中的表达及与血液学比值指标相关性研究

目的探讨脆性X智力低下蛋白(FMRP)在中国人群皮肤恶性黑素瘤中的表达情况及与血液学比值指标的相关性。方法收集23例中国籍皮肤恶性黑素瘤(黑素瘤组)和10例健康人正常皮肤(正常皮肤组)组织标本,采用免疫组化染色观察FMRP的表达,计算组织化学评分(H-Score)与免疫反应评分(IRS),分析FMRP与皮肤恶性黑素瘤不同病理分级、分期间的关系。收集其中18例黑素瘤患者血常规结果,分析FMRP与患者中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、全身炎症标志物(SIM)等血液学比值指标的相关性。结果FMRP在黑素瘤组的表达水平明显高于正常皮肤组(P<0.05)。黑素瘤患者FMRP的H-Score、IRS评分与Clark分级、Breslow深度、AJCC分期无相关性(P>0.05)。黑素瘤患者FMRP的H-Score评分与MLR、SIM呈正相关,与LMR呈负相关;IRS评分与NLR呈正相关,与LMR呈负相关。结论FMRP在皮肤黑素瘤组织中高表达,与NLR、SIM及LMR显著相关。

伴有癫痫的脆性X综合征家系1例

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是FMR1基因CGG异常重复扩增导致的疾病。本文报告1对经基因检测诊断为FXS的兄弟,2例患者分别为15岁和14岁,均存在语言障碍、智力障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍和FXS特征性面容等临床表现,其中先证者伴有罕见的晚发性癫痫发作,经左乙拉西坦治疗效果良好,而其弟弟经反复随访未见脑电图异常。该对病例提示FXS临床表型具有多样性和异质性。

脆性X智力低下蛋白通过调节semaphorin 3A信号通路影响听神经轴突导向

脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)的功能性缺失会导致脆性X综合征(Fragile Xsyndrome,FXS)和自闭症特征,病人同时表现出听觉异常。螺旋神经节神经元(spiral ganglion neurons,SGNs)的轴突,即听神经,进入脑干并与耳蜗核神经元建立突触,传导听觉信号。本课题组前期研究中发现在SGNs中降调FMRP导致听神经的异位投射,然而其机制尚不明确。Semaphorin 3A(Sema 3A)是重要的轴突生长导向分子,其作为分泌型配体,通过与其受体plexin A1和neuropilin-1结合而发挥功能。已有研究表明FMRP缺失的轴突生长锥对Sema3A的诱导脱敏而不能正常坍缩,而FMRP作为RNA结合蛋白,可结合受体plexin A1和neuropilin-1的mRNA。

脆性X智力低下蛋白致病机制研究进展

脆性X智力低下蛋白（FMRP）是X染色体长臂脆性X智力低下1（fmr1）基因编码的一种多功能mRNA结合蛋白，其结合并调控神经元胞质内多种mRNA的靶向转运与翻译过程，调控突触部位多种功能蛋白的表达。目前研究认为，由fmr1基因动态突变引起的脆性X智力低下蛋白不表达或低表达可影响神经元的发育成熟和突触可塑性，最终导致脆性X综合征（FXS），出现癫痼发作、认知功能障碍和智力障碍等典型临床症状。

X染色体上脆性X智力低下基因1敲除模型小鼠针刺长强穴学习记忆及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达的影响

背景:X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠海马区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达低于野生型小鼠。目的:观察针刺长强穴对X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠学习记忆及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达的影响。方法:采用X染色体上脆性X智力低下基因1敲除纯合子小鼠雌雄各5只,一雌一雄合笼饲养。所繁殖幼鼠经基因型鉴定为X染色体上脆性X智力低下基因1敲除纯合子小鼠者,随机分为模型组、长强组、非穴组,各10只,另取野生型小鼠10只作为空白组。长强组小鼠采用平补平泻,行提插手法针刺长强穴1 min,频率160-200次/min,1次/d,连续治疗10 d;非穴组刺激小鼠右肋弓最低点上1 cm处;模型组及空白组每日只进行模拟抓取。结果与结论:与空白组相比,模型组小鼠水迷宫逃避潜伏期明显延长(P<0.05);而与模型组相比,长强组小鼠水迷宫逃避潜伏期明显缩短(P<0.05),海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达率增加(P<0.05);而非穴组小鼠水迷宫逃避潜伏期及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达率与模型组接近(P>0.05)。且针刺X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠长强穴后其海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基阳性细胞率与逃避潜伏期呈负相关(r=-0.554,P=0.001)。提示针刺长强穴可改善X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠的学习记忆能力,上调γ-氨基丁酸A型受体α1亚基在海马CA1区的表达。

脆性X智力低下蛋白的研究进展

脆性Ｘ综合征是最常见的遗传性智力低下性疾病之一，临床表现及遗传方式都有其独特之处。研究发现，家族性智力低下蛋白的缺乏在本病的发病中起重要作用。本文从该蛋白的结构、分布、功能、与学习记忆的关系及其在诊断中的应用等几个方面进行综述。

脆性X智力低下蛋白的研究进展

脆性X综合征是一种X连锁的不完全显性遗传病，它是正常脆性X智力低下基因1(fragile X retardation gene1，FMR1)5’非翻译区中一段不稳定的(CGG)n扩增及其上游的CpG岛的甲基化，引起FMRl基因失活，导致其编码的蛋白质脆性X智力低下蛋白FMR1蛋白(fjagile X mental retardation protein，FMRP)缺失，进一步引起智力低下。FMRP是联系细胞核和细胞质之间的RNA结合蛋白，这种蛋白与蛋白质转运，及多聚核糖体和内质网的功能有关。本文综述FMRP组织分布、结构、功能及其相互作用蛋白。

脆性X智力低下蛋白与NDK/Nm23-H2的相互作用

目的筛选与脆性X智力低下蛋白(FMRP)相互作用的蛋白,为FMRP生理功能的阐释提供新线索。方法以5月龄人胚海马mRNA为模板制备cDNA,重组于DNA激活结构域载体pGAD10,构建酵母双杂交文库,从中筛选与FMRP相互作用的蛋白。应用酵母双杂交体系对FMRP的相互作用区域进行定位。结果(1)所构建的5月龄人胚海马cDNA酵母双杂交文库含1×106克隆,插入片段平均长度约1.5kb,有效克隆90%;(2)在该文库中筛选到一个与FMRP相互作用的阳性克隆。序列分析表明:该克隆为人的核苷酸二磷酸激酶亚基B(NDK/Nm23-H2)cDNA;(3)NDK/Nm23-H2与缺少外显子12、14-17的FMRP异构体,以及含FMRP外显子1-12的克隆相互作用,而与FMRP外显子1-6、外显子2-7不能直接结合。结论人Nm23-H2在酵母细胞内能与FMRP结合,其相互作用区域定位于FMRP的前1-11个外显子。Nm23-H2具反式调控因子特性,FMRP与Nm23-H2的相互作用提示FMRP参与基因表达调控。这一发现有助于进一步研究FMRP在细胞核内的生物学功能。

卵巢功能早衰与脆性X智力低下1基因的关系

卵巢早衰(POF)是指女性在40岁以前卵巢功能丧失并伴有卵泡刺激素水平升高(FSH>40IU/L)和/或雌激素水平下降的一种生殖内分泌疾病,其病因涉及环境因素、遗传背景、自身免疫、代谢,以及医源性因素等。然而,大多数POF患者的病因仍不清楚。有研究发现X染色体上的脆性X智力低下1(FMR1)基因5'末端非编码区CGG序列重复数增加至前突变(重复数55～200个)与POF的发生存在密切关系。本文将分析FMR1基因的结构和功能,并探讨CGG重复序列数目与POF发生的潜在相关关系。

脆性X智力低下蛋白的克隆表达与纯化

目的探讨脆性X智力低下蛋白(FMRP)的克隆表达与纯化条件。方法用分子克隆的方法构建重组质粒pET22b(+)-FMR1,并将其转入原核表达菌株E.coliBL21(DE3)中诱导表达;用固化Ni2+吸收色谱纯化重组FMRP,Western-blot鉴定并将纯化得到的蛋白与已知的RNA片段进行结合反应。结果成功构建了重组表达质粒pET22b(+)-FMR1,在E.coliBL21(DE)中表达出相对分子质量约79 000的蛋白;该蛋白为FMRP,且可与特定RNA相互作用。结论在原核系统中表达得到了纯度和活性都较为理想的FMRP蛋白,为相关功能性研究奠定了基础。

先天性智力低下儿童脆性X综合征的基因分析

目的探讨先天性智力低下与脆性X综合征智力低下基因1(Fragile X mental retardation gene 1 , FMR-1)关系。方法应用复式PCR一次性扩增FMR-1基因的(CGG)n的重复区,检测CGG重复序列的大小,分析FMR-1基因状态:正常、前突变、全突变,对脆性X综合征可疑患儿进行快速筛查。结果在253例不明原因的先天性智力低下患儿中,检出脆性X综合征携带者(FMR-1基因前突变者)14例(2男12女),脆性X综合征患者(FMR-1基因全突变者)9例,阳性率达9.09%。结论脆性X综合征是引起儿童先天性智力低下的重要病因之一,应对不明原因的智力低下儿童进行大面积筛查,尤其是对有智力低下家族史的孕妇进行产前筛查,防止患儿出生。

脆性X综合征FMR1基因研究进展

脆性X综合征是常见的遗传性智力低下综合征,是X连锁不完全显性遗传病,其发病机理是脆性X智力低下1号基因5'端非翻译区(CGG)n三核苷酸串联重复序列大量扩增和CpG岛异常甲基化,引起脆性X智力低下1号基因失活,导致脆性X智力低下1号蛋白的缺失引起智力低下。该文对脆性X智力低下1号蛋白生物学功能,脆性X智力低下1号基因异常的分子机制等方面国内外研究最新进展作以综述。

180例不明原因智力障碍儿童的脆性X综合征检出情况

目的通过检测脆性X智力低下1(FMR1)基因突变情况,分析不明原因智力障碍儿童的脆性X综合征(FXS)检出情况。方法纳入180例不明原因智力障碍儿童,采用PCR微流控毛细管电泳技术对其及部分FMR1基因突变患儿家系成员进行FMR1基因突变分析,并采用Southern印迹杂交法进行验证。结果在180例智力障碍儿童中,共检出FMR1基因全突变型4例、中间型1例、正常型175例,FXS的检出率为2.22%(4/180);正常型最常见的CGG重复次数是28次和29次。4例全突变型病例中,家系1先证者CGG重复数为190/248/370次,母亲为25次和134次,妹妹为39次和148/218/554次,姨妈为29次和29次;家系2先证者CGG重复次数为859次;家系3先证者CGG重复次数为529次,母亲为31次和76次,姐姐为29次和130次;家系4先证者CGG重复次数为525次。4例FMR1基因全突变型病例样本经Southern印迹杂交法验证,结果都显示有>5.8 kb条带(全突变条带),两种方法基因分型结果完全一致。结论在不明原因智力障碍儿童中存在一定比例的FXS患儿。PCR微流控毛细管电泳技术高效、快速,适合用于智力障碍人群FXS大规模筛查,有助于避免该病患儿的出生。

秦巴山区智力低下儿童FMR1基因突变研究

目的检测秦巴山区脆性X综合征儿童。方法利用分子生物学技术，对秦巴山区0～14岁智力低下儿童FMR1基因CpG岛甲基化与CGG重复多态性进行检测。结果在56名智力低下男童中，检测出了3例FMR1基因甲基化但CGG重复数在正常范围的患者。对此3例患者及其家系人群体征检查观察到部分成员有脆性X综合征体征；此外，检测的智力低下和对照儿童FMR1基因CGG重复数均在正常范围（分别为16—40，18～37），两组无统计学差异（X^2=29．55，P=0．102）。结论检测出的3例智力低下患者有可能是FMR1基因发生了甲基化而CGG重复数正常的脆性X综合征患者，相对于CGG异常扩增而言，FMR1基因甲基化可能是形成该病症的重要原因。

FMR-1基因与脆性X综合征

脆性X综合征是家族性智力低下的常见病因之一，遗传学研究表明染色体的Xq27．3脆性位点与其相关。自1991年在此位点附近发现FMR-1基因以来，许多学者对此进行了大量研究，获得一些重要相关资料，本文在此简要作一综述。

FMR1基因在脆性X综合征诊断及治疗中的应用进展

脆性X综合征(FXS)除表现为语言发育不良和癫痫发作外,患者还可能出现严重的行为改变,包括多动、冲动和焦虑等。FXS是一种三核苷酸重复障碍,其中脆性X智力障碍1(FMR1)基因超过200个CGG基序重复会导致基因沉默,并导致其产物脆性X智力低下蛋白丢失。针对FXS的发病机制如激活FMR1基因表达、非编码RNA以及病毒载体介导的FXS基因治疗被认为是具有研究潜力的病因学治疗方法,但尚处于研究阶段。针对高危人群进行产前诊断及筛查是减少FXS患儿出生的有效方法。在未来的研究中,针对FMR1基因进行早期诊断和治疗将会是FXS研究的主要方向。

RNA结合蛋白FMRP在实体瘤中作用的研究进展

迄今为止,绝大部分恶性肿瘤的病因和发病机制尚不完全清楚。基因表达调控能够从多个层面影响RNA分子结构并改变其稳定性,还能使其获得更多的生物学功能,从而对肿瘤的发生、发展产生重要影响。RNA结合蛋白(RBPs)是基因表达调控的关键效应因子,能够参与人体多种重要的生理过程,其表达缺陷可导致多种疾病的发生,包括癌症。脆性X智力低下蛋白(FMRP)是由脆性X智力低下1(FMR1)基因编码的一种RBP。有研究报道,FMRP在多种肿瘤组织中过表达,可通过调控不同的信号通路,参与肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移等生物学过程。但由于肿瘤的发生、发展机制极其复杂,往往存在多条信号通路的交叉重叠,许多信号通路中上下游分子和转录因子的作用尚不完全清楚。因此,FMRP在实体瘤中的作用机制仍需进一步探索。