卵巢早衰与脆性X智力障碍基因1CGG异常重复扩增相关性的研究进展

脆性X综合征(FXS)常表现为遗传性智力障碍和自闭症等多系统疾病。脆性X智力障碍基因1(FMR1)为卵巢早衰(POF)发病相关的重要遗传学因素。患POF的女性仍有一定受孕概率,且FMR1基因CGG重复异常的携带者可能性较高,导致其生殖功能改变和不明原因复发性流产发生率增高。本文对POF与FMR1基因CGG异常重复相关研究进行综述,以期为遗传咨询和生育指导提供理论基础,进而降低生育缺陷。

FMR1基因在脆性X综合征诊断及治疗中的应用进展

脆性X综合征(FXS)除表现为语言发育不良和癫痫发作外,患者还可能出现严重的行为改变,包括多动、冲动和焦虑等。FXS是一种三核苷酸重复障碍,其中脆性X智力障碍1(FMR1)基因超过200个CGG基序重复会导致基因沉默,并导致其产物脆性X智力低下蛋白丢失。针对FXS的发病机制如激活FMR1基因表达、非编码RNA以及病毒载体介导的FXS基因治疗被认为是具有研究潜力的病因学治疗方法,但尚处于研究阶段。针对高危人群进行产前诊断及筛查是减少FXS患儿出生的有效方法。在未来的研究中,针对FMR1基因进行早期诊断和治疗将会是FXS研究的主要方向。

FMR1基因与卵巢功能下降的相关性研究进展

脆性X智力障碍1号基因(FMR1)与卵巢功能的相关性得到越来越多的关注,其前突变与早发性卵巢功能不全(POI)明确相关,但POI患者中FMR1前突变携带率存在人种差异,两者的相关性在西方国家人群中尤为明显,在亚洲人群中的研究受到质疑。我国POI患者前突变的发生率稍高于健康女性,前突变可能与卵巢储备功能下降有关。FMR1前突变导致脆性X相关的POI相关机制主要与mRNA毒性有关,高浓度mRNA干扰卵泡发育,对颗粒细胞呈现毒性作用。未来开展卵巢功能下降患者的FMR1基因筛查可为其提供生育指导,具有临床应用价值。

早期稽留流产胚胎染色体异常与FMR1基因相关性研究

目的研究早期稽留流产胚胎染色体异常与脆性X智力障碍1号基因(FMRI)CGG重复序列的相关性。方法选取200例早期稽留流产患者,收集其外周血及胚胎染色体,根据绒毛染色体是否正常分为正常染色体组(104例)与异常染色体组(96例)。采用Amplide X检测技术进行FMR1基因CGG重复序列数检测,比较不同胚胎染色体组FMR1基因CGG重复序列情况。结果异常染色体组患者FMR1基因检测结果显示:CGG重复序列最大频率等位基因N=29(73/192,38.02%),其次为30(61/192,31.77%)、36(18/192,938%)、31(17/192,8.85%),37(8/192,4.17%)。正常染色体组患者FMR1基因检测结果显示:CGG重复序列最大频率等位基因N=29(69/208,33.17%),其次为30(68/208,32.69%)、31(17/208,8.17%)、37(12/208,5.77%)、36(11/208,5.29%)。正常型CGG重复数胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(30.30±3.07)、(30.49±3.57)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)。低重复组胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(30.07±1.08).(29.92±1.60)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)o高重复组胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(36.60±1.26).(37.29±2.30)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论FMR1基因CGG重复序列正常型与稽留流产胚胎染色体的异常发生率不存在相关性。

电针命门穴对FMR1基因敲除小鼠自主行为学及海马CREB蛋白表达的影响

目的观察针刺督脉命门穴对FMR1基因敲除(KO)小鼠大脑海马区环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)及其磷酸化CREB(p-CREB)蛋白表达的影响,并探讨其作用机制。方法选取适龄的FMR1基因敲除小鼠,采用聚合酶链式反应(PCR)鉴定小鼠基因表型;采用随机数表法将24只基因型为纯合子的小鼠分为空白组、非经非穴组和命门组,每组各8只。空白组在相同时间、相同条件下仅模拟抓取动作。命门组选取小鼠命门穴,非经非穴组选取小鼠尾根与肛门之间凹陷旁开约1 cm的部位,均于每日固定时间采用由0.5寸毫针自制而成的双极连体针连接电针仪进行干预,电针刺激频率2Hz,强度2mA,连续波,每日30min,连续干预14d;干预后连续两天于同一时间进行自主活动行为学测试,并采用免疫组化法及Western blot法分析海马CREB及其p-CREB蛋白表达量。结果自主行为学测试结果显示:与空白组比较,命门组活动次数和站立次数显著降低(P<0.05);免疫组化结果显示:命门组CREB和p-CREB蛋白的阳性平均光密度表达较空白组显著性升高(P<0.01,P<0.05),命门组p-CREB蛋白的阳性平均光密度表达较非经非穴组显著性升高(P<0.05);Western blot结果显示:各组CREB蛋白表达量比较无统计学意义(P>0.05),非经非穴组与命门组较空白组p-CREB蛋白表达量显著升高(P<0.05,P<0.01)。结论电针命门穴对FMR1基因敲除小鼠自主活动站立行为有影响,且能促进海马CREB、p-CREB蛋白的表达。

FMR1基因敲除对C57BL/6小鼠部分生物学特性的影响

为探讨脆性X智力障碍1（FMR1）基因敲除对C57BL/6小鼠（Mus musculus domesticus）部分生物学特性的影响,使用全自动动物血细胞分析仪和全自动生化仪分别检测8-10周龄的FMR1基因敲除小鼠（C57BL/6 FMR1 KO）及同源背景C57BL/6小鼠的血液生理生化指标、电解质等,并进行统计学分析。C57BL/6 FMR1 KO小鼠与野生型C57BL/6小鼠比较,血液生理指标中雌性及雄性组间的中性粒细胞计数（MEUT#）、中性粒细胞百分比（MEUT）和淋巴细胞百分比（LY）存在显著性差异（P〈0.05）;雄性组间的红细胞总数（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞压积（HCT）和平均血红蛋白浓度（MCHC）存在显著性差异（P〈0.05）;雌性组间的白细胞（WBC）、淋巴细胞计数（LY#）存在显著性差异（P〈0.05）;而非性别因素影响两类小鼠组间的红细胞总数（RBC）、红细胞压积（HCT）、中性粒细胞计数（MEUT#）、中性粒细胞百分比（MEUT）和淋巴细胞百分比（LY）存在显著性差异（P〈0.05）;血清生化指标中雄性组间的谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AS/AL）存在显著性差异（P〈0.05）;雌性组间的肌酐CR、肌酸磷酸激酶CK和钙离子浓度Ca^2＋存在显著性差异（P〈0.05）;而非性别因素影响两类小鼠组间的谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AS/AL）、肌酐CR和肌酸磷酸激酶CK存在显著性差异（P〈0.05）;其他各项指标差异不显著（P〉0.05）。研究表明,FMR1基因敲除可影响小鼠的部分生理生化指标水平,这为今后研究和应用C57BL/6 FMR1 KO小鼠模型提供了实验依据。