HUWE1基因突变合并KDM5C基因突变导致X连锁的智力障碍1例

报道1例HUWE1基因突变合并KDM5C基因突变导致X连锁的智力障碍患者的临床资料,并进行文献复习。

HUWE1基因变异致X连锁智力障碍临床表型和遗传学分析

目的探讨HUWE1基因变异导致的X连锁智力障碍(XLID)的临床表型和遗传学特点。方法收集1例XLID患儿的临床资料和实验室检测结果,采用全外显子组测序检测XLID患儿及其父母的基因变异情况。采用Sanger测序验证变异位点。对变异位点进行生物信息学分析,以明确其致病性。检索XLID相关文献,对XLID的临床表型和遗传学特点进行总结和分析。结果XLID患儿具有智力障碍、运动和语言发育迟缓、身材矮小、伴特殊面容等临床特点。全外显子组测序结果显示,患儿HUWE1基因存在错义变异[c.12227C>G(p.Pro4076Arg)]。Sanger测序结果显示患儿存在该变异位点,其父母该位点无变异。检索ESP数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库和gnomAD数据库,该变异位点未被收录。HUWE1蛋白三维结构分析结果显示,HUWE1基因c.12227C>G(p.Pro4076Arg)变异会导致蛋白HECT结构域灵活性下降。文献复习结果显示,51例由HUWE1基因变异导致的XLID患者的临床表现主要为中重度智力障碍(92%)、运动发育迟缓(92%)、语言发育延迟(83%)、身材矮小(78%);共有27个变异位点(错义变异25个、剪切变异2个),其中11个变异位点(涉及21例患者)位于HUWE1基因的HECT结构域,患者均表现为中重度智力障碍(100%),典型面容为眼窝深陷(93%)、眼睑裂狭小(93%)和内眦赘皮(85%)。结论变异位于HUWE1基因HECT结构域的XLID患者临床表型更严重,具有可识别的特殊面容。发生智力障碍,身材矮小,且具有特殊面容的患者应考虑XLID,基因检测可明确诊断。

伴有癫痫的脆性X综合征家系1例

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是FMR1基因CGG异常重复扩增导致的疾病。本文报告1对经基因检测诊断为FXS的兄弟,2例患者分别为15岁和14岁,均存在语言障碍、智力障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍和FXS特征性面容等临床表现,其中先证者伴有罕见的晚发性癫痫发作,经左乙拉西坦治疗效果良好,而其弟弟经反复随访未见脑电图异常。该对病例提示FXS临床表型具有多样性和异质性。

卵巢早衰与脆性X智力障碍基因1CGG异常重复扩增相关性的研究进展

脆性X综合征(FXS)常表现为遗传性智力障碍和自闭症等多系统疾病。脆性X智力障碍基因1(FMR1)为卵巢早衰(POF)发病相关的重要遗传学因素。患POF的女性仍有一定受孕概率,且FMR1基因CGG重复异常的携带者可能性较高,导致其生殖功能改变和不明原因复发性流产发生率增高。本文对POF与FMR1基因CGG异常重复相关研究进行综述,以期为遗传咨询和生育指导提供理论基础,进而降低生育缺陷。

X染色体上脆性X智力低下基因1敲除模型小鼠针刺长强穴学习记忆及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达的影响

背景:X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠海马区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达低于野生型小鼠。目的:观察针刺长强穴对X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠学习记忆及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达的影响。方法:采用X染色体上脆性X智力低下基因1敲除纯合子小鼠雌雄各5只,一雌一雄合笼饲养。所繁殖幼鼠经基因型鉴定为X染色体上脆性X智力低下基因1敲除纯合子小鼠者,随机分为模型组、长强组、非穴组,各10只,另取野生型小鼠10只作为空白组。长强组小鼠采用平补平泻,行提插手法针刺长强穴1 min,频率160-200次/min,1次/d,连续治疗10 d;非穴组刺激小鼠右肋弓最低点上1 cm处;模型组及空白组每日只进行模拟抓取。结果与结论:与空白组相比,模型组小鼠水迷宫逃避潜伏期明显延长(P<0.05);而与模型组相比,长强组小鼠水迷宫逃避潜伏期明显缩短(P<0.05),海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达率增加(P<0.05);而非穴组小鼠水迷宫逃避潜伏期及海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基表达率与模型组接近(P>0.05)。且针刺X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠长强穴后其海马CA1区γ-氨基丁酸A型受体α1亚基阳性细胞率与逃避潜伏期呈负相关(r=-0.554,P=0.001)。提示针刺长强穴可改善X染色体上脆性X智力低下基因1敲除小鼠的学习记忆能力,上调γ-氨基丁酸A型受体α1亚基在海马CA1区的表达。

卵巢功能早衰与脆性X智力低下1基因的关系

卵巢早衰(POF)是指女性在40岁以前卵巢功能丧失并伴有卵泡刺激素水平升高(FSH>40IU/L)和/或雌激素水平下降的一种生殖内分泌疾病,其病因涉及环境因素、遗传背景、自身免疫、代谢,以及医源性因素等。然而,大多数POF患者的病因仍不清楚。有研究发现X染色体上的脆性X智力低下1(FMR1)基因5'末端非编码区CGG序列重复数增加至前突变(重复数55～200个)与POF的发生存在密切关系。本文将分析FMR1基因的结构和功能,并探讨CGG重复序列数目与POF发生的潜在相关关系。

1例综合征型X连锁智力障碍33型患儿TAF1基因检测分析

目的对1例综合征型X连锁智力障碍33型患儿进行TAF1基因检测,分析其临床表型及遗传学特点。方法男性患儿,2岁10个月,因“发现言语发育落后半年余”就诊。体格检查显示发育不良,吞咽困难,不会坐及走路,双侧眼睛鼻侧斜视,特殊面容,高腭弓,双膝反张;智力检查显示发育商44分;头颅MRI提示胼胝体体部、压部缺如。采集患儿及其父母外周血行基因检测,获得TAF1基因变异位点的信息;在人类基因组数据库GenBank中获得TAF1基因变异位点基因序列,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)联合美国分子病理学会(AMP)制定的“基因序列变异的解释标准和指南”进行致病性分析。结果基因测序显示,患儿TAF1基因第37号外显子上的c.5439delT的核苷酸变异,属于半合子变异。该变异遗传自母亲,母亲为杂合变异,父亲未发现该基因位点的变异,符合X连锁隐性遗传规律。c.5439delT变异为移码变异,为致病变异(非常强致病性证据,PVS1);通过比照千人基因组数据库(1000 Genomes)、人类基因突变数据库(HGMD)未见其收录(中等致病性证据,PM2)。结合患儿临床表型及基因检测分析,诊断TAF1基因c.5439delT变异所致的综合征型X连锁智力障碍33型基本明确。结论本例综合征型X连锁智力障碍33型患儿具有特殊面容,智力障碍,发育迟缓;基因测序发现TAF1基因新的半合子变异c.5439delT。

OPHN1基因突变致X连锁智力障碍1例报告及文献复习

目的探讨X连锁智力障碍的临床表型与基因型的关系。方法回顾分析1例癫痫伴智力障碍患儿的临床资料以及全外显子捕获测序结果。结果男性患儿,9岁。生后4个月发现发育迟缓,5个月癫痫发作,4岁时智力发育障碍,7岁时视力检查提示高度近视。脑电图提示癫痫样放电;头颅磁共振提示大枕大池;韦氏儿童智力量表评估示总智商49。基因检测发现患儿OPHN1基因第19号外显子存在移码突变c.1641delA(p.K547fs*5),家系共分离验证发现其母亲携带该变异位点。该变异位点既往未见报道。根据ACMG指南,其为致病性变异。患儿经抗癫痫药物丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗,效果好。结论OPHN1移码突变c.1641delA(p.K547fs*5)为患儿X连锁智力障碍的致病基因,临床表型为癫痫、中度智力低下、高度近视、大枕大池。

HUWE1基因突变Turner型X连锁智力障碍综合征1例并文献复习

患儿,男,33 d, 因“发现生长发育迟缓1个月”就诊。患儿系G2P2,孕37+3周,剖宫产分娩,出生体质量2 650 g, 出生史无特殊。生后人工喂养婴幼儿配方奶粉,奶量60~90 ml, 每天10次。3 d前因反复腹胀调整为乳蛋白部分水解奶粉喂养,家长诉生后30 d体质量增长500 g, 生后听力筛查未通过,为进一步治疗入院。父母非近亲结婚,胞兄体健,否认家族性遗传病史。

先天性智力低下儿童脆性X综合征的基因分析

目的探讨先天性智力低下与脆性X综合征智力低下基因1(Fragile X mental retardation gene 1 , FMR-1)关系。方法应用复式PCR一次性扩增FMR-1基因的(CGG)n的重复区,检测CGG重复序列的大小,分析FMR-1基因状态:正常、前突变、全突变,对脆性X综合征可疑患儿进行快速筛查。结果在253例不明原因的先天性智力低下患儿中,检出脆性X综合征携带者(FMR-1基因前突变者)14例(2男12女),脆性X综合征患者(FMR-1基因全突变者)9例,阳性率达9.09%。结论脆性X综合征是引起儿童先天性智力低下的重要病因之一,应对不明原因的智力低下儿童进行大面积筛查,尤其是对有智力低下家族史的孕妇进行产前筛查,防止患儿出生。

180例不明原因智力障碍儿童的脆性X综合征检出情况

目的通过检测脆性X智力低下1(FMR1)基因突变情况,分析不明原因智力障碍儿童的脆性X综合征(FXS)检出情况。方法纳入180例不明原因智力障碍儿童,采用PCR微流控毛细管电泳技术对其及部分FMR1基因突变患儿家系成员进行FMR1基因突变分析,并采用Southern印迹杂交法进行验证。结果在180例智力障碍儿童中,共检出FMR1基因全突变型4例、中间型1例、正常型175例,FXS的检出率为2.22%(4/180);正常型最常见的CGG重复次数是28次和29次。4例全突变型病例中,家系1先证者CGG重复数为190/248/370次,母亲为25次和134次,妹妹为39次和148/218/554次,姨妈为29次和29次;家系2先证者CGG重复次数为859次;家系3先证者CGG重复次数为529次,母亲为31次和76次,姐姐为29次和130次;家系4先证者CGG重复次数为525次。4例FMR1基因全突变型病例样本经Southern印迹杂交法验证,结果都显示有>5.8 kb条带(全突变条带),两种方法基因分型结果完全一致。结论在不明原因智力障碍儿童中存在一定比例的FXS患儿。PCR微流控毛细管电泳技术高效、快速,适合用于智力障碍人群FXS大规模筛查,有助于避免该病患儿的出生。

脆性X综合征FMR1基因研究进展

脆性X综合征是常见的遗传性智力低下综合征,是X连锁不完全显性遗传病,其发病机理是脆性X智力低下1号基因5'端非翻译区(CGG)n三核苷酸串联重复序列大量扩增和CpG岛异常甲基化,引起脆性X智力低下1号基因失活,导致脆性X智力低下1号蛋白的缺失引起智力低下。该文对脆性X智力低下1号蛋白生物学功能,脆性X智力低下1号基因异常的分子机制等方面国内外研究最新进展作以综述。

FMR-1基因与脆性X综合征

脆性X综合征是家族性智力低下的常见病因之一，遗传学研究表明染色体的Xq27．3脆性位点与其相关。自1991年在此位点附近发现FMR-1基因以来，许多学者对此进行了大量研究，获得一些重要相关资料，本文在此简要作一综述。

FMR1基因在脆性X综合征诊断及治疗中的应用进展

脆性X综合征(FXS)除表现为语言发育不良和癫痫发作外,患者还可能出现严重的行为改变,包括多动、冲动和焦虑等。FXS是一种三核苷酸重复障碍,其中脆性X智力障碍1(FMR1)基因超过200个CGG基序重复会导致基因沉默,并导致其产物脆性X智力低下蛋白丢失。针对FXS的发病机制如激活FMR1基因表达、非编码RNA以及病毒载体介导的FXS基因治疗被认为是具有研究潜力的病因学治疗方法,但尚处于研究阶段。针对高危人群进行产前诊断及筛查是减少FXS患儿出生的有效方法。在未来的研究中,针对FMR1基因进行早期诊断和治疗将会是FXS研究的主要方向。

秦巴山区智力低下儿童FMR1基因突变研究

目的检测秦巴山区脆性X综合征儿童。方法利用分子生物学技术，对秦巴山区0～14岁智力低下儿童FMR1基因CpG岛甲基化与CGG重复多态性进行检测。结果在56名智力低下男童中，检测出了3例FMR1基因甲基化但CGG重复数在正常范围的患者。对此3例患者及其家系人群体征检查观察到部分成员有脆性X综合征体征；此外，检测的智力低下和对照儿童FMR1基因CGG重复数均在正常范围（分别为16—40，18～37），两组无统计学差异（X^2=29．55，P=0．102）。结论检测出的3例智力低下患者有可能是FMR1基因发生了甲基化而CGG重复数正常的脆性X综合征患者，相对于CGG异常扩增而言，FMR1基因甲基化可能是形成该病症的重要原因。

FMR1基因与卵巢功能下降的相关性研究进展

脆性X智力障碍1号基因(FMR1)与卵巢功能的相关性得到越来越多的关注,其前突变与早发性卵巢功能不全(POI)明确相关,但POI患者中FMR1前突变携带率存在人种差异,两者的相关性在西方国家人群中尤为明显,在亚洲人群中的研究受到质疑。我国POI患者前突变的发生率稍高于健康女性,前突变可能与卵巢储备功能下降有关。FMR1前突变导致脆性X相关的POI相关机制主要与mRNA毒性有关,高浓度mRNA干扰卵泡发育,对颗粒细胞呈现毒性作用。未来开展卵巢功能下降患者的FMR1基因筛查可为其提供生育指导,具有临床应用价值。

早期稽留流产胚胎染色体异常与FMR1基因相关性研究

目的研究早期稽留流产胚胎染色体异常与脆性X智力障碍1号基因(FMRI)CGG重复序列的相关性。方法选取200例早期稽留流产患者,收集其外周血及胚胎染色体,根据绒毛染色体是否正常分为正常染色体组(104例)与异常染色体组(96例)。采用Amplide X检测技术进行FMR1基因CGG重复序列数检测,比较不同胚胎染色体组FMR1基因CGG重复序列情况。结果异常染色体组患者FMR1基因检测结果显示:CGG重复序列最大频率等位基因N=29(73/192,38.02%),其次为30(61/192,31.77%)、36(18/192,938%)、31(17/192,8.85%),37(8/192,4.17%)。正常染色体组患者FMR1基因检测结果显示:CGG重复序列最大频率等位基因N=29(69/208,33.17%),其次为30(68/208,32.69%)、31(17/208,8.17%)、37(12/208,5.77%)、36(11/208,5.29%)。正常型CGG重复数胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(30.30±3.07)、(30.49±3.57)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)。低重复组胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(30.07±1.08).(29.92±1.60)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)o高重复组胚胎异常染色体组与正常染色体组CGG重复序列均数分别为(36.60±1.26).(37.29±2.30)次,比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论FMR1基因CGG重复序列正常型与稽留流产胚胎染色体的异常发生率不存在相关性。

应用多聚酶链式反应快速分析FMR-1基因突变

为了建立一种在先天性智力低下患儿中快速分析脆性X综合征智力低下基因1(Fragile X mentaI retardation gene 1, FMR-1)突变的方法,对先天性智力低下儿童进行脆性X综合征的大面积筛查和诊断,应用复式多聚酶链式反应一次性扩增FMR-1基因的(CGG)n的重复区,分析CGG重复序列的大小,判断FMR-1基因状态(正常、突变前、突变后),对脆性X综合征可疑患儿快速筛查。在113例不明原因的先天性智力低下患儿中,分析有脆性X综合征携带者(FMR-1基因前突变者)7例(2男5女),脆性X综合征患者(FMR-1基因突变者)5例。应用多聚酶链式反应可以对脆性X综合征可疑患儿进行大面积初筛,确定携带者和患者。