8例脊髓小脑共济失调2型、3型患者的临床表型及MRI表现分析

目的:探讨脊髓小脑共济失调(SCAs)2型与3型患者的临床特征及磁共振成像(MRI)表现对此类疾病的诊断及评估价值。方法:运用分子生物学的技术方法对4个SCAs家系的8例患者进行基因检测,证实分别为SCA2型和SCA3型,回顾分析3例SCA2型患者、5例SCA3型患者的临床特点及MRI表现。结果:SCA2型患者以小脑共济失调伴锥体外系损害为主,小脑、脑干萎缩明显,伴大脑皮层萎缩;SCA3型患者以小脑共济失调伴锥体束损害为主,小脑萎缩相对较轻。结论:SCA2型与SCA3型存在遗传异质性,神经系统检查和MRI表现有助于诊断、鉴别及预后评估,基因检测是唯一的确诊方法。

CAG重复序列对中国脊髓小脑共济失调2型患者发病年龄的影响

目的:脊髓小脑共济失调2型(spinocerebellar ataxia type 2,SCA2)是世界上最常见的常染色体显性遗传的共济失调之一。多篇报道显示某些含polyQ基因的CAG重复序列可能影响SCA2患者的发病年龄(age at onset,AAO),但在中国SCA2患者中进行研究的较少。因此,本研究旨在探讨CAG重复序列的长度对中国SCA2患者AAO的影响。方法:纳入119例SCA2患者,根据其主要表型分为2组:17例来自9个帕金森综合征家庭的SCA2患者作为帕金森病-SCA2(Parkinson.s disease-SCA2,PD-SAC2)组,91例来自66个SCA2家庭和11例散发的SCA2患者作为共济失调-SAC2(ataxia-SCA2,A-SCA2)组。使用荧光PCR筛查ATXN2和其他含m6(CAG)n基因中CAG重复序列的长度。采用Spearman.s等级相关的方法分析含m6(CAG)n基因中CAG重复序列的长度与AAO的相关性,采用回归分析评估CAG重复序列的长度对AAO变异的贡献,采用t检验比较PD-SAC2组与A-SCA2组间含m6(CAG)n基因中CAG重复序列的长度。结果:ATXN2基因中含较长CAG重复序列的等位基因的CAG重复序列的长度与SCA2的AAO呈负相关(R=-0.251,P<0.05),可解释41.7%的AAO变异。AAO与ATXN7基因中含较短CAG重复序列的等位基因(R=-0.251,P=0.006)及TBP基因中含较长CAG重复序列的等位基因(R=-0.197,P=0.034)的CAG重复序列的长度均呈负相关。在携带含CAG重复序列的ATXN3、CACNA1A、ATXN7、TBP和RAI1基因的SCA2患者中也检测到AAO延迟的趋势。此外,ATXN7基因和ATXN2基因的CAG重复序列的长度在A-SCA2组和PD-SCA2组之间的差异有统计学意义(均P<0.05)。结论:ATXN2中的CAG重复序列是影响中国SCA2患者AAO的主要遗传因素。ATXN3、CACNA1A、ATXN7、TBP和RAI1基因的CAG重复序列的长度可能是与SCA2的AAO相关的因素。ATXN7基因中的CAG重复序列的长度可能是SCA2患者表现为帕金森综合征的影响因素之一。

新疆地区脊髓小脑共济失调2型患者临床表型相关分析

目的分析新疆地区脊髓小脑共济失调2型（SCA2）患者临床表型。方法对根据Harding诊断标准考虑为脊髓小脑共济失调（SCAs）的患者进行神经系统查体，通过国际协作共济失调等级评分量表（ICARS）、简易智力状态量表（MMSE）进行共济失调严重程度及认知功能的初步评估。用酚氯仿法提取基因组DNA，采用PCR对患者进行SCAs亚型分型。对1例SCA2患者进行克隆后测序。结果发现了9例SCA2患者。1例SCA2患者测序结果为CAG重复47次。该患者以震颤起病，临床表现主要为帕金森综合征，病程6年，ICARS评分10分。4名患者以步态失调起病，病程在2-4年，ICARS评分在15～26分。结论根据临床表现可初步诊断脊髓小脑共济失调，SCA2l晦床表现存在异质性，故确定诊断依赖于基因诊断。以帕金森综合征表现为主的SCA2型患者共济失调症状发展较缓慢。

脊髓小脑共济失调2型的最新诊疗进展

脊髓小脑共济失调2型(SCA2)是一种常染色体显性遗传性小脑共济失调,该病因ATXN2基因编码区CAG重复序列异常增多,导致细胞内包涵体中突变蛋白(ataxin-2)的异常积累.临床特点以小脑共济失调为主,在发病早期即有广泛细微的运动和非运动损害.目前尚无有效的治疗手段,以延缓病情发展和对症治疗为主.现就近年来SCA2在临床、病因及诊治等方面的研究进展进行综述.

脊髓小脑共济失调2型-家系的临床和基因突变分析

脊髓小脑共济失调2型（spinocerebellar ataxia type2，SCA2）属于常染色体显性遗传脊髓小脑型共济失调Ⅰ型（autosomal dominant cerebellar ataxia typeⅡ，ADCAⅡ），典型的表现为发病早期出现的周围神经病，腱反射减弱或消失，迟发性慢（急）眼动、肌阵挛，很少伴智能障碍。1996年，PulstSM等克隆了该基因，其5’端外显子1编码区含有不稳定的、多态的CAG重复序列，并证实CAG重复过度扩增与SCA2的致病相关。

世代加重的脊髓小脑共济失调2型一家系分析并文献复习

脊髓小脑性共济失调(SCA)是遗传性和临床上异质性的一组疾病,其特征在于显性遗传,进行性小脑性共济失调和多种小脑外症状。有40余种不同的遗传亚型,最常见类型SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17的共同突变机制是聚谷氨酰胺编码胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复扩增[1]。SCA有多种神经系统症状,包括步态共济失调、小脑构音障碍、视网膜病变、视神经萎缩、痉挛、锥体外系运动障碍、周围神经病变、自主神经功能障碍括约肌障碍、认知障碍和癫痫等[2]。对于SCA2,主要症状包括小脑性共济失调、姿势不稳、构音障碍和眼球体征、包括眼球震颤和眼底发育不良。SCA2的体征和症状几乎完全是小脑起源的,明确界定了小脑区域和相关的小脑回路。然而,SCA2的一个主要眼功能障碍是眼球运动缓慢或无扫视,可能是脑干神经元的退化引起的[3~5]。在少数患者(尤其是那些CAG重复扩张较小的患者)中,SCA2表现为“纯”的家族性帕金森综合征而无小脑症状。

脊髓小脑共济失调2型家系的临床表现和基因型分析

目的探讨脊髓小脑共济失调2型（spinocerebellar ataxia 2,SCA2）患者的临床表现和分子遗传学特征。方法描述一家系4代SCA2部分成员的临床表现,总结其特点,并检测基因分型。结果该家系4代共15例患者发病,均符合常染色体显性遗传特征,14例（除先证者的外婆发病情况不详外）均以步态不稳为首发症状,伴不同程度构音障碍,均有明显的腱反射减弱、四肢远端肌肉萎缩,部分患者伴慢眼动、动作性震颤、不自主摇头、癫痫等。其中第1代患者发病年龄不详,第2代患者于50岁左右发病,第3代患者于36~47岁发病,第4代患者于21岁发病,发病年龄呈逐代提前现象。先证者及其同胞兄弟患者SCA2/ATXN2基因（CAG）n重复数目为39次,其侄子（CAG）n重复数目为50次,发病明显提前且症状重。结论 SCA2家系中存在遗传早现现象,除小脑性共济失调外,还可伴有其他特征性表现。这些临床特征有助于诊断与鉴别诊断,但明确诊断依靠基因学检测。

1例常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调1型的临床特点及基因分析

本研究对1例因SETX基因突变引起常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调1型(SCAR1)的患者进行了临床表型分析及基因检测。通过病史采集、神经系统查体、影像学检查、神经电生理检查及基因学分析,发现该患者9号染色体上的SETX基因存在复合杂合突变:c.5812C>T(p.Q1938X)和c.501_508del,这些突变位点分别位于第14外显子和第6外显子,且此前尚未在文献中报道。本研究首次发现这两个突变可引起SCAR1,为进一步理解SETX基因在SCAR1中的致病机制提供了新的线索,并可能为未来类似病例的诊断和治疗提供参考。

1例拟诊脊髓小脑共济失调8型患者的基因检测和治疗分析

目的分析脊髓小脑共济失调8型(Spinocerebellar ataxia type 8,SCA8)患者的基因检测结果,总结有效治疗方法。方法对1例拟诊SCA8患者的基因检测结果和治疗方法作回顾性分析。结果18岁男性患者,因“步态不稳12年”就诊,临床表现为行走不稳、剪刀步态、双下肢肌张力增高。抽取患者及其父母的外周静脉血,行遗传性共济失调Panel基因检测、全外显子测序以及Sanger测序验证,基因检测结果显示:患者的ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是18次和68次,其母亲ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是24次和67次,患者父亲基因检测结果未见异常。结合患者临床症状、生物信息学软件预测结果,明确诊断为SCA8。为改善患者双下肢痉挛症状,实施选择性脊神经背根切断术(SDR)及脊神经根粘连松解术治疗,并进行术后康复锻炼。术后6个月,患者剪刀步态明显改善,行走基本平稳,MAS评分、VAS评分、坐位平衡及立位平衡均有改善。结论ATXN8/ATXN8OS基因串联重复区的CAG异常重复扩增可导致SCA8,临床表现为痉挛性步态不稳,结合基因检测结果可明确诊断,SDR可有效改善SCA8患者的痉挛性步态。

表现为多系统萎缩小脑型脊髓小脑性共济失调8型1例

报道1例表现为多系统萎缩小脑型的脊髓小脑性共济失调8型(spinocerebellar ataxia type 8,SCA8)患者。该患者为57岁男性,病程4年,以头晕、共济失调为首发症状,后出现自主神经功能障碍、快速眼动睡眠障碍等表现。神经系统查体提示自主神经功能障碍、眼球震颤、构音障碍、共济失调,颅脑核磁共振见脑干、小脑对称性萎缩及脑桥“十字征”。基因检测结果显示ATXN8OS的两个等位基因CTA/CTG重复次数异常增多,确诊为SCA8。治疗上予以改善共济失调、自主神经功能障碍等对症治疗后患者反应良好。SCA8为罕见的运动障碍性疾病,临床异质性高。本报道旨在提示临床医师,SCA8也可表现为自主神经功能障碍、共济失调、脑桥“十字征”等类似多系统萎缩小脑型的特点,临床工作中要避免误诊、漏诊。

脊髓小脑性共济失调2两家系致病基因及临床特点

目的分析洛阳地区两个脊髓小脑性共济失调(SCAs)家系的致病基因及临床特点。方法收集先证者及其家系成员的临床资料。提取外周静脉血DNA,采用聚合酶链反应(PCR)结合琼脂糖凝胶电泳技术对两个家系先证者进行SCA1、2、3、6、7、12、17和DRPLA亚型的筛选。亚型初步确定后对目的片段进行Sanger测序,得到确认后对家系其他成员进行验证。结果家系1和家系2先证者经检测均为SCA2亚型,致病等位基因CAG重复次数分别为44和38次,随后的家系验证结果显示家系1中检测到致病基因携带者3人,家系2中检测到致病基因携带者1人。先证者均以行走不稳为主要症状,部分成员伴言语不清、记忆力下降。结论联合应用PCR和Sanger测序方法确诊了洛阳地区两个SCA2家系,家族性的行走不稳是其主要临床特点。

伴直立性震颤的脊髓小脑性共济失调28型1例报道

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias,SCA)是一组罕见的常染色体遗传的神经退行性疾病,SCA28型是其罕见的亚型,由致病基因AFG3L2的杂合突变引起。临床上通常表现为缓慢进行性步态和肢体共济失调、构音障碍、下肢反射亢进、凝视诱发的眼球震颤、上睑下垂、眼肌麻痹、踝反射减弱、帕金森综合征、肌张力障碍或认知障碍。该文报道1例伴直立性震颤的SCA28型患者,经基因检测发现患者AFG3L2基因存在c.2098G>A错义突变;同时回顾既往文献,总结79例SCA28型病例的临床症状和致病基因变异情况,以加强临床医师对该病的认识,辅助临床诊断。

脊髓小脑共济失调Ⅲ型atxn3基因变异检测国家参考品的研制

目的 研制脊髓小脑共济失调Ⅲ型atxn3基因变异检测国家参考品。方法 通过对脊髓小脑共济失调Ⅲ型atxn3基因变异外周血进行EB病毒(EBV)转染、细胞扩繁培养,完成永生化细胞的建系工作。提取atxn3基因的脱氧核糖核酸(DNA)并稀释浓度至50 ng/μL后分装,经5个协作标定单位采用实时荧光定量PCR法(FQ-PCR)、PCR-毛细管电泳法对国家参考品的阳性符合率、阴性符合率、最低检出限、冻融稳定性和均匀性指标进行检测。结果 成功研制包含4个阳性样本和6个阴性样本的脊髓小脑共济失调Ⅲ型atxn3基因变异检测国家参考品。全部阳性样本及4种野生型样本的碱基排列与样本的CAG重复数一致且核酸质量合格,5家协作标定实验室的实验结果与参考品标示值一致。该参考品阳性符合率为100%、阴性符合率为100%、最低检出限阳性结果均检出、最低检出限阴性结果均未检出、冻融稳定性相关系数为0.999 9、均一性相关系数为1.000 0。结论 脊髓小脑共济失调Ⅲ型atxn3基因变异检测国家参考品的全部性能指标均符合规定,适用于atxn3基因变异体外诊断试剂盒的性能评价及质量控制。

结构性MRI测量对脊髓小脑共济失调3型的诊断价值

【目的】本研究拟探讨结构性MRI测量对脊髓小脑共济失调3型(SCA3)的诊断价值,并进一步评估其与疾病的严重程度及病程的相关性。【方法】前瞻性收集2018年5月至2021年11月于中山大学附属第一医院经基因诊断确诊的SCA3患者81例(症状组sym-SCA3):59,症状前组(pre-SCA3):22,同时收集年龄、性别匹配的正常对照(HCs)35例。受试者均采集MRI结构像(3D T1WI MPRAGE)并收集其相应的临床资料。三位具不同临床经验的观察者分别通过第三方软件测量双侧小脑上、中、下脚宽度、脑桥及不同平面脊髓前后径(平枕骨大孔、颈3-5椎体上缘),其中一位观察者2个月后对上述指标进行重复测量。分别计算观察者内及观察者间可重复性,采用单因素方差分析、秩和检验、ROC曲线及随机森林方法评估上述指标对SCA3的诊断价值,并与临床资料进行相关性分析。【结果】基于形态学MRI脑结构测量指标,无论是观察者内或观察者间,均具有较高的可重复性且不依赖于观察者的临床经验,其中双侧小脑上、中脚具有最高的一致性。HCs、pre-SCA3和sym-SCA3三组的双侧小脑上、中、下脚、脑桥及脊髓前后径(除颈5椎体上缘水平)分别依次减小并具有统计学差异(P<0.017)。ROC示左侧小脑中脚对pre-SCA3的诊断价值最高(AUC=0.911),其敏感度、特异度和cut-off值分别为85.7%,95.5%和10.15 mm,而右侧小脑上脚对sym-SCA3的诊断价值最高(AUC=0.999),其临界值为2.62 mm,敏感度和特异度分别是100%和98.3%。进一步,基于上述指标的随机森林模型区分三组同样有着很高的诊断效能(AUC=0.970,特异度=93.1%),其中左侧小脑中脚对模型的贡献度最大。此外,相关分析表明上述指标同SARA和病程存在中等程度或显著负相关(P<0.05)。【结论】基于形态学MRI的脑结构测量可重复性好、不依赖于临床经验,可以帮助诊断SCA3并预测疾病的严重程度和病程,左侧小脑中脚及右侧小脑上脚分别用于预测pre-SCA3和sym-SCA3价值最优。由此,本研究推荐临床纳入MRI脑结构测量协助评估SCA3。

基于体素的形态学测量结合ASL在脊髓小脑共济失调3型诊断中的应用价值

目的 探讨基于体素的形态学测量方法 (VBM)结合3D脉冲式动脉自旋标记灌注成像(3D-PASL)对脊髓小脑共济失调3型(SCA3)的诊断价值。方法 前瞻性收集2018年5月~2019年5月经基因检测证实为SCA3的患者,并募集与其性别、年龄、身体质量指数(BMI)匹配的健康志愿者。对所有入组者行基于全脑的T1WI磁化强度预备快速梯度回波(T1MPRAGE)和3D-PASL扫描,获得被试者经Dartel配准后的全脑标准化灰质概率图以及全脑脑血流量(CBF)图。进一步通过组间VBM比较确定灰质体积显著差异的脑区及其特利尔神经研究所(MNI)标准空间坐标作为兴趣区,提取相应脑区的CBF值,并通过非参数检验和受试者工作特性曲线(ROC)分析评价其对SCA3的诊断价值。结果 相比健康对照[n=12,平均(36.92±14.26)岁],VBM示SCA3患者[n=19,平均(40.89±13.72)岁]的右侧小脑半球存在灰质体积显著减低区域,主要位于右侧小脑前叶(MNI坐标x:18,y:-54,z:-19.5)(P<0.05,FWE校正)。进一步对比分析相应区域的CBF值,结果表明SCA3患者右侧小脑前叶的CBF值(56.0±30.9) ml/100 g/min明显高于对照组(29.6±21.0)ml/100 g/min(P<0.05)。ROC分析显示,基于右侧小脑前叶的CBF对SCA3具有中等程度的诊断效能,曲线下面积(AUC)为0.75,特异度、敏感度和界值分别为75.0%、84.2%和29.8 ml/100 g/min。结论 相比健康对照,SCA3患者的右侧小脑前叶灰质体积显著减低,相应区域CBF增高。基于右侧小脑前叶的CBF值可用于诊断SCA3。

1例5型脊髓小脑性共济失调患者临床资料和基因检测结果分析

目的总结5型脊髓小脑性共济失调(SCA5)的临床特点及遗传学特征。方法对1例主要临床表现为共济失调的患者的临床资料和基因检测结果作回顾性分析。结果本例患者主要临床表现为行走不稳、构音障碍,患者爷爷及二姑行走不稳症状较重,其父亲及大姑共济失调症状较轻,而患者母亲、哥哥均正常。初步诊断为脊髓小脑共济失调。取患者及其亲属进行全外显子基因检测,基因检测结果提示患者、患者父亲、大姑及四姑均存在SPTBN2基因c.3397C>T:p.Arg1133Trp突变,患者母亲、二姑及哥哥无该突变。明确诊断为SCA5。结论SCA5主要表现为行走不稳、构音障碍等症状,本例患者SPTBN2基因c.3397C>T:p.Arg1133Trp突变遗传自父亲。

脊髓小脑共济失调3型的脑灰质结构异常对运动及非运动功能影响的相关研究

目的 探讨脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia type 3,SCA3)患者灰质结构异常及其对非运动性和运动性功能的影响,以期为SCA3的早期诊断、精准治疗提供理论依据。材料与方法102名受试者[49名患者和53名年龄和性别匹配的健康对照(healthy controls,HC)]被纳入研究。参与者接受了神经心理学量表评估,包括蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,Mo CA)、简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)、快速词汇测验(Rapid Verbal Retrieval,RVR)、数字跨度测验(Digital Span Test,DST)、日常生活活动能力(Activities of Daily Living,ADL)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)以及MRI评估。采用基于体素的形态学分析(voxel-based morphological analysis,VBM)来分析患者与健康对照组之间灰质结构差异。提取差异脑区的灰质体积(gray matter volume,GMV),并与运动及非运动量表进行偏相关分析,以性别、年龄以及颅内总体积(total intracranial volume,TIV)作为协变量。结果与正常对照组相比,SCA3组神经量表评分Mo CA(Z=-4.578,P<0.001)、MMSE(Z=-4.725,P<0.001)和RVR(Z=-5.773,P<0.001)的分数显著下降,ADL(Z=-6.447,P<0.001)和HAMD(Z=-5.285,P<0.001)分数显著升高。SCA3在小脑蚓Ⅸ叶、双侧小脑、尾状核、扣带回、额叶、海马体、中央前回、壳核、辅助运动区和颞叶、左侧距状裂周围皮层、中央旁小叶和海马旁回、右楔叶、梭状回和枕叶存在体积萎缩(P<0.001,FDR校正);体积增加的为丘脑左侧板内核、背内侧核和右腹前核(P<0.001,FDR校正)。差异脑区体积与神经心理学量表偏相关性分析显示:共济失调等级表(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia,SARA)和国际合作共济失调评分表(International Cooperative Ataxia Rating Scale,ICARS)评分与蚓部Ⅸ小叶、双侧小脑、中央前回、颞叶、左侧距状裂周围皮层、右侧尾状核、扣带回、额叶、梭状回和枕叶呈负相关,与左侧丘脑板内核呈正相关;Mo CA评分与蚓部Ⅸ小叶和双侧小脑呈正相关;ADL评分与双侧小脑、左侧距状裂周围皮层、颞叶、右梭状回和蚓部Ⅸ小叶呈负相关;HAMD评分与双侧小脑、右额叶、左颞叶呈负相关;RVR评分与双侧小脑、右额叶、左颞叶和蚓部Ⅸ小叶呈正相关。结论SCA3患者的除了小脑结构损伤外,还涉及广泛的认知、记忆、情绪相关脑区损伤,并且与其运动、非运动功能损伤密切相关,这为SCA3下一步的治疗靶区选择提供了理论指导。

脊髓小脑共济失调2型家系ATXN2基因中间重复病例表型与分子遗传学特征

目的探讨脊髓小脑共济失调2型(SCA2)致病基因ATXN2异常等位基因中间重复个体的表型和分子遗传学特点。方法针对2005—2018年中日友好医院神经科运动障碍与神经遗传病研究中心收集的1383个常染色体显性遗传共济失调家系的先证者和部分家系成员,采用荧光标记毛细管电泳片段分析方法进行动态突变检测,对携带ATXN2基因中间重复的个体进行临床表型和遗传特征分析。结果共检出163个家系(包含先证者和家系成员共203人)携带异常扩展的ATXN2基因CAG重复序列,其中93个家系中有107例的异常扩展等位基因重复次数在29~34次之间。在其中的20个亲子对中,父系遗传16个,异常等位基因的代间扩展增加0~28次,母系遗传4个,异常等位基因的代间扩展增加0~4次。结论对于临床拟诊SCA2家系患者,需对其亲代或成年子代个体进行ATXN2基因检测,以免漏诊。动态突变基因检测有助于识别中间重复的个体,对明确家系致病基因和遗传咨询至关重要。

遗传性脊髓小脑共济失调2型一家系七例

先证者（Ⅳ1）女，24岁。因“行走不稳2年”于2006年11月来我院就诊。2年前出现行走不稳，腿迈步不灵活，行走摇晃，夜间明显，逐渐加重。1年前出现说话言语含混，主要是节奏变化，如吟诗歌，近半年偶尔有视物成双影。既往史、个人史无特殊。查体：双眼上视稍差，双眼向左右侧视有水平眼震，有复视，言语含混，分节样、吟诗样语言。双下肢肌张力增高，四肢肌力Ⅴ°。指鼻试验、

KCND3突变致婴儿脊髓小脑性共济失调19/22型1例报告

脊髓小脑性共济失调(SCA)19/22型是一种KCND3突变相关的遗传性神经退行性疾病,临床罕见。现报告1例婴儿起病的SCA 19/22型如下。1病例患者,女,1岁4个月。因"活动能力差4个月"于2018年4月18日就诊于北京某医院。家长于4个月前逐渐发现患儿活动能力差,表现为不能独立坐稳、爬行,不能独自站立,贴墙短暂站立后即需坐卧,不能用勺子将饭送进口中。