老年大鼠脑M受体亚型的变化及知母的调整作用

用M1受体选择性拮抗剂PZ对3H—QNB与青年大鼠脑受体结合的竞争抑制实验,通过双位点数学模型求出M1、M2两种亚型受体的RT及K1值,均与文献值相近。对老年大鼠的平行实验表明,老年组脑内高亲和力受体（M1）数明显降低,但亲和力不变;低亲和力受体（主要为M2）数量及亲和力均无明显变化。连续口服知母水提物3～4个月的老年大鼠与配对的对照老年大鼠相比,表明知母能明显提高高亲和力受体的数量,但不影响其亲和力;知母对低亲和力受体数量及亲和力均无明显影响。

老年痴呆症药物治疗的一条新途径:知母皂甙元促进脑M受体生成改善记忆功能

研究从知母中提取的化合物知母皂甙元(ZMS)抗老年痴呆症(AD)的药理学作用。ZMS能显著改善多种动物模型的学习记忆功能,它不抑制胆碱酯酶,不占领M受体的配基结合位点,因此也不是M受体激动剂或拮抗剂。ZMS主要是调整脑内M受体的密度和它的M1、M2受体亚型,使之从低于正常调整到接近或达到正常,并且脑M受体的改善同学习记忆功能的改善呈正相关。因此,ZMS是一种新型的能显著改善学习记忆功能的药物,它不同于目前已知的胆碱脂酶抑制剂或M受体的激动剂、拮抗剂。其机理研究发现ZMS是通过促进M受体蛋白分子的生成,而使M受体在较高水平上达到新的平衡。这种促进合成是由于ZMS能提高细胞M1和M2受体的mRNA表达和提高mRNA的稳定性,从而促进M受体蛋白的表达。ZMS提高M受体mRNA的稳定性需要细胞合成某种蛋白质。

附子肉桂对甲状腺机能减退时脑M受体代谢动力学的影响

以M受体选择性烷化剂BCM将小鼠脑内原有M受体不可逆地阻断,用3H- QNB测定新生受体的时相曲线,通过数学模型求解生成和降解速率。平行实验表 明,甲减小鼠脑M受体增多,但更新慢于正常动物,两组半更新时间(h)分别为 26.96±1.26和19.47±1.15,降解速率常数(=更新速率常数,1/h)为 0.0257± 0.0012和0.0356±0.0021(P<0.001),受体生成速率无明显差异,故甲状腺激素 对M受体的更新有调节作用,甲减时脑M受体增多主要由于降解变慢。 甲减小鼠用助阳药附子肉桂后,脑M受体的更新速率常数平均比甲减组增加 117％(P<0.01)。甲减用附桂组的受体生成速率也有升高趋势,但不如更新速率 常数的升高幅度大,故结果表明,附子肉桂使脑M受体数降低的机制,在于同时促 进甲减动物脑M受体的生成和降解,但更新速率常数的加快占优势,结果使异常升 高的脑M受体数降低。

去甲乌药碱对脑M受体的调节作用

用~3H-QNB测定甲减小鼠脑M受体的最大结合位点数(RT值),实验结果脑M受体RT较正常动物显著升高,去甲乌药碱(DMC)能降低甲碱动物异常升高的脑M受体RT值。体外实验证明,DMC不是通过与M受体直接结合而产生疗效的激动剂或拮抗剂。在此基础上,又用M受体选择性烷化剂BCM将脑内原有受体不可逆地阻断,用~3H-QNB测定新生受体的时相变化,通过数学模型运算,得到脑M受体的生成速率(Pr)和降解速率常数(Kd)。结果表明,甲减用药组的Pr和 Kd均比甲减组快,并且Kd加速占优势。即DMC能调整脑M受体的代谢,使其RT值在一个较低水平上达到新的稳态。本结果说明DMC是附子助阳作用的一个有效成份,用DMC代替附子,有可能减少附子的毒性,并有利于中药的剂型改革。

老年大鼠脑M_1胆碱受体分布的放射自显影研究

采用放射自显影技术观察自然衰老大鼠几个重要脑区Ｍ１受体密度的变化及知母或其甙元ＺＭＳ的调整作用．图像分析仪给出不同脑区的平均灰度（相对值），老年鼠皮层、海马、纹状体的灰度显著低于青年鼠，皮层和纹状体降低１５％左右，海马降低不到１０％．给开始进人老年期的大鼠长期口服知母或其甙元ＺＭＳ，三个脑区的Ｍ１受体密度均明显高于老年对照组．所以知母或其甙元ＺＭＳ能减轻衰老时上述三个脑区Ｍ１受体密度的降低，使之在较长时间内保持接近正常的水平．

用放射自显影技术研究黄芪对老年大鼠脑M_1胆碱受体的影响

采用放射自显影技术观察自然衰老大鼠（２４月龄）几个重要脑区Ｍ１受体密度的变化及补气中药黄芪的调整作用。图象分析仪给出不同脑区的平均灰度（相对值）。老年鼠皮层、海马、纹状体的灰度显著低于青年鼠，皮层和纹状体降低１５％左右，海马降低不到１０％。给进入老年期的动物长期口服黄芪水提物（４个月），三个脑区的Ｍ１受体密度均明显高于老年对照组。黄芪能减轻衰老时上述三个脑区Ｍ１受体密度的降低，但是黄芪作为补气药，其升高Ｍ受体的作用又与滋阴药有若干不同处，推测其作用机理也不相同，值得进一步探讨。

知母活性成分ZDY101对脑内定位注射鹅膏蕈氨酸拟痴呆大鼠的影响

观察中药知母活性成分ZDY101对大鼠脑内注射兴奋性氨基酸所致拟痴呆模型的治疗作用。将IBO2μg/0.5μL双侧缓慢注入SD大鼠脑基底核部,造成局部神经元变性后产生拟似痴呆症状。ZDY101分高、中、低三个剂量组连续灌胃给药90d,以避暗试验评价动物学习记忆能力,3H-QNB单点结合法测定脑组织M受体密度。大鼠脑内注入IBO后,学习、记忆功能明显下降,脑M受体密度显著降低。给予ZDY101后,学习、记忆功能及脑M受体密度均有明显提高,且二者具有量效相关性。表明ZDY101很可能通过上调脑M受体密度而改善脑功能,是一种值得深入研究的抗老年痴呆症药物。

首乌制剂对老年大鼠脑胆碱能M受体的作用研究

本实验观察了中药首乌制剂对老年大鼠脑皮层和海马内胆碱能 M 受体结合容量(Rt)的影响,结果表明:老年大鼠脑皮层和海马内胆碱能 M 受体 Rt值随增龄而明显下降,首乌醇提浸膏和小提浸膏(2g/kg/天)可明显增强老年大鼠脑皮层和海马内胆碱能 M受体 Rt 值,由此推测:首乌制剂具有延缓脑内胆碱能神经系统老化作用。

药理学

0500810 L-型钙通道阻断剂对曲马多镇痛作用的影响，0500811 银杏内酯上调CGRP对大鼠脑缺血再灌注损伤产生保护作用，0500812 ZDY102对拟痴呆大鼠脑M受体的影响，0500813 克霉唑对Paneth细胞防御素分泌的抑制作用，0500814 L—NAME和格列苯脲对辛伐他汀脑缺血再灌注损伤保护作用的影响。