低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病并肾性贫血的研究进展

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)作为一种新型小分子口服药物,开辟了治疗肾性贫血的新途径。目前罗沙司他等HIF-PHI已陆续上市,本文通过分析HIF-PHI类药物治疗慢性肾脏病并肾性贫血的效果,以期为HIF-PHI的临床应用提供参考。

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对血管钙化的作用

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症,近年来,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)已被开发作为肾性贫血的新型口服治疗药物。血管钙化是CKD患者心血管事件发病率和病死率增加的主要危险因素,研究表明HIF-PHIs有促进血管钙化的可能,因此充分了解HIF-PHIs潜在的危害性并加以重视非常重要。该文就HIF-PHIs在血管钙化中的作用进行综述,为临床治疗提供思路。

脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血:全新途径,全新挑战

贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症。上世纪80年代,人促红细胞生成素(EPO)基因被克隆[1]。随后,各种促红细胞生成素刺激剂(ESA)被研发,ESA和铁剂成为治疗CKD患者贫血的主要手段。随着对于机体细胞感受氧变化及适应性反应的相关研究不断深入,以低氧诱导因子脯氨酰羟化酶为靶点的新药——低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)成为治疗肾性贫血的全新途径。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他临床应用若干问题

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物联合铁剂替代输血,但因其副作用,临床使用受限。低氧诱导因子是调控EPO基因表达的转录因子,而脯氨酰羟化酶是调节低氧诱导因子降解的限速酶。脯氨酰羟化酶抑制剂能够稳定低氧诱导因子而促进EPO表达。罗沙司他(Roxadustat)作为全球首个低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂率先完成了III期临床试验,并在中国获批上市。目前的用药经验大部分来自于我国的III期临床试验。因此,对于广大临床医生来说,缺乏长期用药经验。本文结合目前临床实际情况,对该药在临床应用过程中的若干问题简要归纳如下,以供临床医生参考。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对非透析慢性肾脏病合并肾性贫血患者血脂的影响

探讨低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对非透析慢性肾脏病合并肾性贫血患者血脂的影响。方法 60例研究对象全均为我院收治的非透析慢性肾病合并肾病贫血患者,纳入时间为2021年1月到2021年12月,通过数字双盲法将其分为对照组和研究组,分别给予皮下注射重组人红细胞生成素、加用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,分析治疗情况。结果 对照组显效8例(26.67%)、有效19(63.33%)、无效3(10.00%),临床疗效90.00%,研究组显效10(33.33%)、有效18(60.00%)、无效2(6.67%),临床疗效93.33%,组间对比无明显差异(P>0.05);对照组Hb水平(89.28±9.57)g/L、RBC水平3.10×1012/L、Hct26.80%、MCV89.60L,研究组Hb水平(105.40±15.40)g/L、RBC水平3.60×1012/L、Hct31.90%、MCV89.61L,研究组Hb、RBC、HCT水平均高于对照组(P<0.05),组间MCV水平无明显差异(P>0.05);对照组TG1.68mmol/L、TCHO(4.59±1.10)mmol/L、HDL-C(1.25±2.05)mmol/L、LDL-C2.75mmol/L、LDL-c/HDL-c2.45±0.92,研究组TG1.30mmol/L、TCHO(4.00±0.80)mmol/L、HDL-C(1.00±0.20)mmol/L、LDL-C2.00mmol/L、LDL-c/HDL-c2.00±0.50,研究组上述指标水平均低于对照组(P<0.05)。结论 非透析CKD合并慢性肾脏病患者使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,疗效同皮下注射重组人红细胞生成素相当,但前者在改善贫血指标、血脂指标方面效果更为出色。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)通路被证实负责调节促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)生成及维持铁平衡。HIF-PHD抑制剂(HIF-PHIs)是针对HIF-PHD途径研究的药物,有望成为治疗慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)贫血的替代方法。HIF-PHI是口服的活性小分子,与传统外源性补充EPO的给药途径相比,可通过稳定HIF来刺激内源性EPO生成并改善铁代谢。综述了HIF-PHI的作用机理,临床开发的新进展及未来前景,以期为临床提供参考。

脯氨酰羟化酶抑制剂对PC12细胞SDF-1α表达的影响

目的研究脯氨酰羟化酶抑制剂对基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha,SDF-1α)表达的影响及可能的机制。方法体外培养PC12细胞,予以不同浓度氯化钴(CoCl_2)、去铁胺(DFO)、二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)处理。CCK-8法检测细胞活性,RT-PCR检测药物诱导后细胞内SDF-1αmRNA的表达,Western印迹法和ELISA法分别检测低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、SDF-1α蛋白表达。结果 CCK-8法结果显示,低浓度CoCl_2能够促进PC12细胞的增殖能力,但随着浓度增高,DFO、CoCl_2、DMOG均能使细胞增殖能力降低。RT-PCR结果显示,DFO、CoCl_2、DMOG各组细胞内SDF-1αmRNA表达减少。Western印迹法结果显示,CoCl_2、DFO和DMOG组HIF-1α表达量较对照组显著增高。ELISA法结果显示,CoCl_2、DFO、DM OG组SDF-1α水平均显著下降。结论脯氨酰羟化酶抑制剂CoCl_2、DFO和DMOG均可上调HIF-1α的表达,下调SDF-1α的表达。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的疗效

目的探讨低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的有效性和安全性。方法将2020年1月至2021年1月在延安大学咸阳医院接受治疗的慢性肾脏病合并肾性贫血的162例患者按照随机数字表法分为4组,分别为罗沙司他低剂量组(n=38)、中剂量组(n=40)、高剂量组(n=42)与对照组(n=42);对照组患者静脉注射重组人促红细胞生成素(rhEPO),使用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂各组患者分别口服不同剂量的罗沙司他,各组连续给药4周,并进行16周的随访;从治疗前基线期(入院后,未用药前)开始定期对比4组患者治疗肾性贫血的有效率、血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、铁代谢指标及不良反应发生率。结果治疗后,对照组及低、中、高剂量组治疗肾性贫血的总有效率分别为73.81%、81.58%、87.50%、97.62%,4组患者总有效率差异有统计学意义(P<0.05),且高剂量组明显高于其余3组(P<0.05);治疗后,各组患者Hb、HCT、RBC水平及血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)较治疗前均有升高(P<0.05),铁调素水平(Hepc)降低(P<0.05),且治疗后高剂量组Hb、HCT、RBC及铁代谢指标改善情况优于其他组,差异有统计学意义(P<0.05)。服用罗沙司他的3组患者无严重不良反应发生,4组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P=0.742)。结论低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血有一定疗效,可明显改善Hb、RBC、HCT水平及铁代谢相关指标。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展

目的综述低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展。方法查找近年低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的相关文献,对已上市脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他、伐度司他和达普司他等,正在进行临床试验的在研药物以及新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂进行了归纳和总结。结果与结论脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗慢性肾脏病引起的贫血,与传统药物相比具有很多优点,已经成为了当前研究热点。此外,发现新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂也是重点研究方向之一。

脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

贫血是慢性肾病(CKD)患者最常见的并发症之一,且随肾功能下降发生率增高。目前治疗CKD贫血的主导药物是红细胞生成刺激剂(ESAs),但心血管等严重不良事件限制了ESAs的应用。从1992年低氧诱导因子首次被发现到2018年罗沙司他以first-in-class新药身份在中国首发上市,新型低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)抑制剂日益受到越来越多研究者的关注。本文围绕新型HIF-PHD抑制剂的作用机制、临床应用效果、研究进展以及潜在风险等进行综述,并探讨其在未来治疗CKD贫血的潜力。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的临床疗效分析

目的探讨肾性贫血患者给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗的临床疗效。方法随机选取2020年7月—2021年6月在鄂尔多斯市中心医院治疗的90例肾性贫血患者作为研究对象,按照随机数表法分成A组(45例)和B组(45例)。B组给予红细胞生成素刺激剂治疗,A组给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,比较两组患者临床疗效、实验室检查指标、铁代谢指标。结果A组治疗总有效率(95.56%)较B组(80.00%)明显更高,差异有统计学意义(χ^(2)=5.075,P=0.024);治疗后A组的血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、红细胞比容(HCT)水平明显较B组更高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后A组的血清铁(SI)、血清总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白(TRF)水平较B组明显更高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论肾性贫血患者给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,能够提高临床疗效,改善实验室检查指标、铁代谢指标。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对尿毒症透析患者心血管指标及心脑血管并发症影响研究

目的观察低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂和重组人促红细胞生成素(r HuEPO)对尿毒症透析患者心血管指标和心脑血管并发症的影响。方法回顾性研究2022年1月1日至2022年12月31日期间于首都医科大学附属北京潞河医院肾内科服用罗沙司他的透析患者53例,按照1∶1的比例随机选取皮下注射rHuEPO的透析患者53例,比较两组患者基线及治疗12个月时血红蛋白(Hb)、血压及心血管指标,并比较治疗18个月间心脑血管并发症发生情况。结果两组基线资料及实验室检查指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月时,两组Hb对比差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,两组Hb均显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12个月时,罗沙司他组夜间高血压比例低于对照组,左心室射血分数(LVEF)高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);与基线相比,治疗12个月后对照组夜间高血压比例、收缩压和舒张压升高,两组LVEF和白蛋白均升高,差异有统计学意义(P<0.05)。随访至18个月时,对照组发生心力衰竭比例高于罗沙司他组(χ^(2)=1.940,P=0.010)。多因素Cox回归分析发现使用rHuEPO是透析患者发生心脑血管并发症的独立危险因素(HR 2.22,95%CI 1.13~4.33,P=0.020)。结论与rHuEPO相比,罗沙司他对血压及心血管指标影响较小,可改善LVEF,降低透析患者血压升高及心脑血管并发症的发生风险。

脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对小鼠成骨前体细胞的影响

背景:脯氨酰羟化酶2抑制剂能够调节骨代谢,改善卵巢切除大鼠骨质疏松。cpd17是中国药科大学最新研发的一款小分子口服脯氨酰羟化酶2抑制剂,用于治疗肾性贫血疗效肯定,不良反应小,但是对骨形成和骨吸收的作用还不清楚。目的:探讨脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对成骨前体细胞的影响。方法:采用cpd17处理C57BL/6小鼠成骨前体细胞,检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,检测成骨、破骨相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。使用低氧诱导因子1α通路抑制剂LW6抑制低氧诱导因子1α通路后,再次检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,以及成骨和破骨分化相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。结果与结论:cpd17能显著增强碱性磷酸酶活性和基质矿化程度,上调成骨分化相关标志物的表达,下调破骨分化相关标志物的表达,并上调低氧诱导因子1α表达,下调脯氨酰羟化酶2的表达。而LW6能明显减弱cpd17的作用。结果表明,脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17可通过激活低氧诱导因子1α信号通路促进成骨分化和抑制破骨分化。

维持性腹膜透析患者应用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的临床疗效分析

肾性贫血是指各种肾脏疾病导致红细胞生成素(EPO)绝对或相对生成不足及尿毒症毒素影响红细胞生成与其寿命所致的贫血[1]。自红细胞生成刺激剂(ESAs)应用于慢性肾脏病(CKD)患者,其在治疗贫血、预防并发症等方面都表现出一定疗效,但近年研究显示大剂量ESAs使用导致心血管事件及死亡风险增加[2]。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是一种治疗肾性贫血的新型口服药物,通过抑制HIF降解,调控其信号通路下游靶基因转录与表达.

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗重度贫血伴红细胞生成刺激剂低反应性血液透析患者1例报告

肾性贫血是维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者常见的并发症之一,存在发生率高、达标率低等问题[1]。血红蛋白(hemoglobin,Hb)不达标会增加患者死亡风险。既往临床中纠正肾性贫血的常用药物为促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)和铁剂,但部分患者存在EPO低反应性。罗沙司他作为治疗肾性贫血的新型药物,可通过模拟脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PH)的底物酮戊二酸来竞争性抑制PH,模拟机体缺氧[2]。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗血液透析患者肾性贫血的疗效和安全性分析

目的比较维持性血液透析肾性贫血患者应用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂——罗沙司他和红细胞生成刺激剂后血红蛋白、血清铁、铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁调素、血脂、C反应蛋白水平的变化,分析罗沙司他的有效性和安全性。方法选择2019年11月至2020年1月河北省人民医院肾内科维持性血液透析患者随机分为罗沙司他组(n=28)及红细胞生成素刺激剂(ESA)组(n=27),分别检测两组患者治疗前及治疗后第2、4、6、8、12、16、20、24周的血红蛋白,治疗前及治疗后第12、24周的铁代谢指标、铁调素、C反应蛋白、血脂、血钙、血磷等。结果两组患者基线各项指标差异无统计学意义(P>0.05);治疗24周罗沙司他组有效率高于ESA组(60.71%vs.25.93%,P<0.01);罗沙司他组转铁蛋白水平、总铁结合力及血清铁水平均高于ESA组(P<0.05),铁蛋白水平两组之间差异无统计学意义(P>0.05);罗沙司他组铁调素水平明显低于ESA组(P<0.05);C反应蛋白水平高于正常上限的患者罗沙司他组治疗后血红蛋白水平明显高于ESA组(P<0.05);两组血钙、血磷及血脂等指标差异无统计学意义(P>0.05)。试验过程中患者无严重不良事件发生。结论罗沙司他治疗肾性贫血疗效优于红细胞生成素刺激剂,且不受炎症指标影响;罗沙司他可改善血清铁代谢指标,改善铁的利用。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对非透析慢性肾脏病合并肾性贫血患者血脂的影响

目的观察低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(罗沙司他)对非透析慢性肾脏病(CKD)合并肾性贫血患者血脂的影响。方法纳入2020年6月至2020年12月应用罗沙司他治疗的非透析CKD患者32例,回顾性分析罗沙司他治疗前后相关实验室指标的变化。结果所有纳入患者平均年龄(68.6±11.4)岁,平均血红蛋白(89.3±9.6)g/L,81.3%患者长期服用他汀类药物。罗沙司他治疗3个月后,红细胞计数、血红蛋白和红细胞压积水平显著升高(P<0.001);三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值显著降低(P<0.05);治疗后炎症及铁代谢指标较治疗前无显著改变(P>0.05)。结论罗沙司他可显著改善非透析CKD患者的肾性贫血状态,同时可显著改善患者血脂代谢异常。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂roxadustat

贫血是慢性肾病的重要并发症之一。随着慢性肾病的发展,贫血的发病率也随之不断升高。roxadustat是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,可诱导内源性红细胞生成素升高,无论是尚未接受透析的慢性肾病患者,还是需要透析治疗的末期肾病患者,roxadustat都能治疗贫血并保持一定的血红蛋白水平,且耐受良好,能够为肾性贫血患者提供更加安全便利的治疗。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血1例报告

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为影响我国公众健康的主要疾病之一,给患者本人带来极大健康威胁,同时也带来沉重的社会、经济负担。贫血是慢性肾脏病患者最常见的并发症,随着重组人红细胞生成素(rHuEPO)及铁剂的应用,极大地改善了CKD患者贫血治疗的效果,但仍有5%~10%的患者尽管使用了较大剂量的红细胞生成素(EPO)仍不能达到推荐的血红蛋白目标值[1]。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗非透析慢性肾性贫血1例报告

肾性贫血是慢性肾脏病的常见并发症,存在患病率高、达标率低等问题,严重影响了患者的远期预后。铁剂和促红细胞生成素是目前治疗肾性贫血的主要药物,虽可一定程度改善患者贫血状态,但在铁缺乏和炎症状态下无法有效纠正贫血,导致贫血达标率低下等问题,最近上市的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂是治疗肾性贫血的新兴药物,为肾性贫血的患者提供了新的选择。现将笔者科室应用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗非透析慢性肾脏病贫血患者1例报道如下。