组蛋白脱乙酰化酶抑制剂对炎性细胞因子表达的影响

组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）抑制剂因其可诱导细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，而且重要的是对机体的不良反应小，因此被广泛地用于各种恶性肿瘤的治疗。近年来，出现了诸多关于HDACs抑制剂被用作抗炎药物的研究，不过也有一些关于HDACs抑制剂促进某些炎性细胞因子表达的报道。本文就HDACs抑制剂对炎性细胞因子表达的影响作一综述。

脱乙酰化酶抑制剂与去甲基化制剂联合诱导U266细胞凋亡和p16基因重新表达

背景与目的:DNA甲基化调节基因表达与组蛋白脱乙酰化的作用密切相关,针对这两大途径用药,观察对肿瘤细胞的影响是有意义的。本文探讨脱乙酰化酶抑制剂苯丁酸钠(sodiumphenylbutyrate,SPB)联合去甲基化制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)处理人骨髓瘤细胞系U266诱导高甲基化失活的p16基因重新表达的可能性及其对细胞生长的影响。方法:通过透射电镜、DNA梯形条带及流式细胞术分析细胞凋亡及细胞周期的变化;RT-PCR和Westernblot检测p16表达水平。结果:单用5-Aza-CdR(1μmol/L)或SPB(1mmol/L)及两药联合诱导的细胞凋亡率分别是15.09%,89.19%和85.18%。单用5-Aza-CdR或SPB对细胞G1期无影响,单用SPB使G2/M期细胞比例增高,联合用药发生明显的G1期阻滞,且出现亚G1期峰达50%。单用PB不能诱导U266细胞p16的表达,单用5-Aza-CdR可诱导p16重新表达,两药联合明显增强p16表达水平。结论:PB与5-Aza-CdR协同可显著诱导U266细胞p16重新表达,细胞阻滞在G1期,并使细胞凋亡发生的时相不同于单独用药组。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在心血管疾病中的研究进展

组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类主要通过与底物蛋白相互作用而参与和调控多种生物学进程的蛋白酶。大量研究发现,在神经退行性疾病、肿瘤及心血管疾病等诸多疾病中HDAC与其均有关联。近年来的研究表明HDAC抑制剂(histone deacetylase inhibition,HDACi)不仅对肿瘤性疾病起着很好的抑制作用,在心血管疾病的诊治过程中也发挥着独特的作用,更重要的是对正常细胞几乎没有细胞毒性,因此已逐渐成为科研和临床实践中的“香饽饽”。文章综述了HDACi在心血管疾病中的研究进展,为其以后相关的科研研究提供一些证据,使其能更好地应用于临床心血管疾病。

脱乙酰化酶抑制剂苯丁酸钠体外诱导Kasumi1细胞分化和凋亡作用

目的 探讨组蛋白脱乙酰化酶抑制剂苯丁酸钠 (PB)体外阻断AML1 ETO的生物学功能 ,消除AML1 ETO的转录抑制 ,诱导Kasumi 1细胞生长抑制、分化和凋亡作用。方法 应用MTT比色法观察PB对细胞的生长抑制作用 ,普通光学显微镜和透射电镜观察细胞形态和结构改变 ,流式细胞术分析细胞周期和检测髓系分化抗原的表达 ,AnnexinⅤ标记、DNA凝胶电泳和流式细胞术分析细胞凋亡。结果 ①PB明显抑制Kasumi 1细胞的生长 ,半数抑制浓度 (IC50 )约为 2 .3mmol/L ;②经PB作用后细胞阻滞于G0 /G1期 ,伴有S期细胞减少 ;③PB可诱导Kasumi 1细胞髓系分化抗原CD11b和CD13 表达增加 ,并呈剂量和时间依赖性 ;④PB诱导Kasumi 1细胞凋亡 ,呈时间剂量依赖性 ,PB 3mmol/L培养2d早期凋亡细胞增加 ,培养 3d晚期凋亡细胞增加 ,培养 5d出现明显DNA梯形条带 ;⑤处理后的细胞出现单核细胞样分化和凋亡细胞形态改变。结论 脱乙酰化酶抑制剂PB抑制Kasumi 1细胞生长 ,使细胞阻滞于G0 /G1期 ;诱导细胞部分分化和凋亡。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂对Kasumi-1细胞血管新生相关因子表达的影响

目的 研究组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸钠（VPA）及曲古菌素（TSA）对白血病细胞系Kasumi-1细胞血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（KDR或FLK-1）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达的影响,探讨其抗白血病血管新生的可能机制.方法 采用RT-PCR及Western blot方法 分析不同浓度VPA、TSA处理Kasumi-1细胞3 d后VEGF及其受体KDR mRNA及蛋白水平的变化,RT-PCR检测bFGF mRNA水平的变化.结果 VPA能够下调VEGF mRNA（3 mmol/L时处理组VEGF121 0.034±0.004、VEGF165 0.015±0.001,对照组分别为0.632±0.014、0.526±0.021）、KDRmRNA（3 mmol/L组0.038±0.000对0.258±0.034）及蛋白的表达,下调bFGF mRNA（3 mmol/L组0.086±0.015对0.228±0.017）的表达 TSA对VEGF、KDR mRNA及蛋白表达的影响与VPA相似,较高浓度的TSA能够下调bFGF mRNA的表达.结论 HDAC抑制剂可能通过调节血管新生相关因子及受体的表达,阻碍白血病患者的血管新生,从而抑制白血病的进展.

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂抗心脏纤维化作用及免疫机制

可逆性组蛋白乙酰化在调节心肌纤维化过程中具有核心作用，而组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）是决定组蛋白乙酰化程度的两种主要酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACIs）具有抗纤维化作用，可减少心脏细胞凋亡、肥大以及心室纤维化，其抗心脏纤维化作用与其对心脏成纤维细胞、肾素一血管紧张素一醛固酮系统及其免疫机制密切相关。不久的未来，HDAC抑制剂可能作为一种新型的治疗心衰的药物。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂对失血性和感染性休克早期救治作用的研究进展

背景休克早期的药物救治，一直普遍受到关注，近来组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylabe inhibitors，HDACI）因其突出的抗休克作用成为国际研究热点。目的回顾目前HDACI的临床应用方向和分类，讨论其作为抗失血性休克和感染性休克药物的突出优势以及作用机制。内容HDACI可通过抗细胞凋亡等多种途径，提高细胞对休克所致缺血，缺氧环境的耐受能力，改善失血性休克和感染性休克动物模型的预后。趋向HDACI已成为抗失血性休克和感染性休克研究的新方向，是提高休克早期生存率的新策略，也为休克的治疗提供了药物配合液体复苏的新途径。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人宫颈癌SiHa细胞增殖及凋亡的影响

目的:观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人宫颈癌SiHa细胞增殖和凋亡的影响,并探讨其可能的机制。方法:以MS-275(0、5、10、20μmol/L)作用于人宫颈癌SiHa细胞,MTT法检测细胞的增殖,流式细胞术检测细胞的凋亡,Western blotting法检测细胞内乙酰化组蛋白H4(acetylhistone4,Ac-H4)水平,RT-PCR检测p21和p53 mRNA的表达。结果:MS-275作用后,人宫颈癌SiHa细胞增殖受到抑制、细胞凋亡增加,20μmol/L MS-275作用下,细胞增殖率仅为(13.95±8.91)%,凋亡率高达(38.38±1.78)%,显著高于其他各组(P<0.01)。MS-275作用后,细胞内Ac-H4水平增加(P<0.01),p21和p53 mRNA表达增加(均P<0.01)。结论:MS-275可抑制人宫颈癌SiHa细胞的增殖,诱导SiHa细胞凋亡;上调p21和p53表达、提高组蛋白乙酰化水平可能是其作用机制之一。

FK228抑制EPO介导的人红系前体细胞的增殖与分化

目的:探讨组蛋白脱乙酰化酶抑制剂FK228在红细胞生成素(EPO)介导的人红系前体细胞增殖与分化中的调节作用。方法:从经粒细胞集落刺激因子动员的肿瘤患者外周血单核细胞中分离CD34+细胞,用含干细胞生长因子(SCF)、EPO或SCF+IL-3及不同浓度FK228的无血清培养基培养7d,分别用抗GPA及抗CD36单克隆抗体(mAb)染色并行流式细胞术检测;将CD34+细胞用含SCF+IL-3的无血清培养基培养7d,分离CD36+GPA-细胞,将细胞用含有EPO+FK228的无血清培养基培养7d,并行细胞计数;将CD36+GPAlow/-细胞用含EPO加或不加FK228的无血清培养基培养,并进行annexin V和PI染色。结果:FK228以一种剂量依赖方式抑制CD36+GPAhigh、CD36+GPAlow和CD36+GPA-细胞的产生;FK228可诱导CD36+GPAhigh和CD36+GPAlow/-细胞在含EPO的培养基中发生细胞凋亡。结论:FK228可抑制EPO介导的人红系前体细胞的增殖与分化。

TSA和VPA处理对食蟹猴-猪异种体细胞核移植胚胎早期发育的影响

食蟹猴-猪异种体细胞核移植(Interspecies somatic cell nuclear transfer,iSCNT)研究旨在由iSCNT胚胎建立具有与人类相似遗传背景的胚胎干细胞(ESCs),作为医学和基础科学研究的实验材料。文章探讨了两种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACi)Trichostatin A(TSA)和Valproic acid(VPA)处理浓度、时间与培养液(PZM-3和HECM-10)组合对食蟹猴-猪iSCNT胚胎早期发育的影响。结果表明,在PZM-3中添加10 nmol/L TSA处理48 h组的囊胚率显著高于对照组(22.78%vs 9.86%,P<0.05)。但是,不管在PZM-3或是HECM-10中,添加2～10mmol/L VPA处理均不能提高iSCNT胚胎早期发育能力。文章证明了TSA处理可以提高食蟹猴-猪iSCNT胚胎早期发育能力。

FK228促进IL-3介导的人红系前体细胞的增殖与分化

目的:探讨组蛋白脱乙酰化酶抑制剂FK228在IL-3介导的人红系前体细胞增殖与分化中的调节作用。方法:经粒细胞集落刺激因子动员的肿瘤患者外周血单核细胞中分离CD34+细胞,用含干细胞生长因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)或SCF+IL-3及不同浓度FK228的无血清培养液培养7d,分别用抗CD14、GPA、CD15及CD36单克隆抗体(mAb)染色并行流式细胞术(FCM)检测;将CD34+细胞用含SCF、IL-3或SCF+IL-3及FK228的半固体培养液培养,并行细胞集落分析;将CD34+细胞用含SCF+IL-3的培养液培养7d,然后分离CD36+GPA-细胞,将细胞用含有IL-3+FK228的半固体培养液中培养,并行细胞集落分析。结果:FK228以一种剂量依赖方式促进CD36+细胞的产生,对CD14+细胞及CD15+细胞的产生无明显影响;0.5μg/LFK228可明显增加含IL-3培养体系中CD36+细胞的数量;FK228可明显增加含IL-3的半固体培养基中集落形成的数量及组成单个集落的细胞数;FK228可明显促进CD36+GPA-细胞在含IL-3的半固体培养基中形成红细胞集落。结论:FK228可促进白细胞介素3介导的人红系前体细胞的增殖与分化。

曲古抑菌素A对心肌梗死后心衰大鼠白细胞介素-1β及心功能的影响

心力衰竭是各种严重心脏疾病的共同归宿，大量研究表明，由于心肌损伤与局部缺血所触发的免疫反应产生的多种炎性细胞因子在心力衰竭的发生、进展过程中发挥重要作用。冠状动脉夹闭诱导心衰的大鼠几分钟内心、血浆和下丘脑内炎性细胞因子升高，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可通过调节组蛋白以及一些转录因子的乙酰化状态进而调节基因的转录。

丙戊酸钠协同紫杉醇对肺癌A549细胞株血管新生相关因子表达的影响

目的:研究组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸钠(VPA)联合紫杉醇对肺癌A549细胞血管内皮生长因子(VEGF)、Ang-2表达的影响,探讨其对肺癌细胞血管新生及对其增殖、凋亡的影响。方法:实验分为对照组、紫杉醇组、丙戊酸钠组、紫杉醇与丙戊酸钠的联合用药组,实时定量PCR及Western Blot方法分析各组A549细胞VEGF、Ang-2基因的mRNA及蛋白水平变化情况。结果:VPA组、紫杉醇组及联合用药组均可下调VEGF、Ang-2 mRNA及蛋白表达,其中联合用药组最低,差别有统计学意义。结论:HDAC抑制剂丙戊酸钠可能通过其组蛋白脱乙酰化酶的作用协同紫杉醇调节血管新生相关因子的表达,阻碍肺癌的血管新生,从而抑制肺癌细胞的生长增殖、促进其凋亡,阻碍肺癌的进展。

DNMTi与HDACi对胆管癌细胞E-cadherin表达和细胞侵袭力的影响

目的探讨联合使用DNA甲基化酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor,DNMTi)和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)干预胆管癌细胞后,对E-cadherin基因的表达和细胞侵袭力的影响。方法根据给予胆管癌细胞不同的处理方法分为4组:空白对照组、肼屈嗪组、丙戊酸组和肼屈嗪+丙戊酸组,用RT-PCR、Western blot检测E-cadherin基因和蛋白的表达,用Transwell法检测细胞体外侵袭、转移力。结果空白对照组和丙戊酸组E-cadherin基因和蛋白均无表达,肼屈嗪+丙戊酸组E-cadherin基因和蛋白表达量均明显高于肼屈嗪组(P<0.01);同时肼屈嗪+丙戊酸组细胞的侵袭、转移力较空白对照组、丙戊酸组和肼屈嗪组明显下降(P<0.01)。结论DNMTi与HDACi协同恢复E-cadherin基因的表达,降低细胞侵袭、转移力,对于胆管癌的治疗有着重要的作用。

肼屈嗪与丙戊酸对胆管癌细胞QBC_(939)中SIRT1基因表达调节机制的研究

表观遗传学改变在肿瘤的发生中起着重要的作用,大量研究发现联合甲基化酶抑制剂（DNA methylation inhibitor DNMTi）肼屈嗪（Hydralazine）和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor HDACi）丙戊酸（Valproate）可恢复肿瘤细胞中沉默抑癌基因的表达,对多种肿瘤有较好治疗效果,但其作用机制尚不完全明确。

未来的抗癌药物

研究表明,多种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂具有潜在的抗癌作用,对多种癌细胞的基因表达谱具有一致的改变。美国Van Andel研究所的研究人员指出,染色质具有高度动态变化,环境因素在基因表达中起重要作用。此外,对组成核小体核心的蛋白进行修饰对基因表达有重要的调节作用。其中。

SAHA预处理提高初进高原致死性失血性休克大鼠早期生存率的研究

高原环境与平原有着明显的差异,初进高原,机体尚未适应高原低气压、低氧且干燥寒冷的急剧变化,如果发生失血性休克,全身反应十分严重,病情进展迅速,救治极为困难,加之高原交通运输不便,难以及时提供复苏液体,常常延误黄金救治期,伤员很难度过最初的60 min,超过120 min和180 min更加困难.近年来,休克的药物治疗由于其脏器保护作用和便于运输携带的突出特点,正在受到越来越多的关注,其中组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACI）是一类抑制组蛋白脱乙酰化酶活性的药物,能提高DNA转录水平,引起一系列亚细胞分子水平改变,具有非常广泛的生物学作用,可用于癫痫、恶性肿瘤和神经退行性变等疾病的治疗,研究发现其对失血性休克动物有救治作用,HDACI中羟肟酸盐类的SAHA对平原地区致死性失血性休克大鼠的救治效果确切,但尚未见针对高原地区的研究及失血前预处理的研究.

贝利司他合成路线图解

贝利司他（belinostat,1）,化学名为N-羟基-3-（3-苯基氨基磺酰基苯基）丙烯酰胺（CAS登记号为414864-00-9）,别名PXD101,是一种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂,由Spectrum生物医药公司开发,于2014年7月4日被美国FDA批准上市,用于治疗T细胞淋巴瘤,其商品名为Beleodaq。