脱氧鸭嘴花酮碱类似物抗胆碱酯酶构效关系

合成了一系列脱氧鸭嘴花酮碱类似物(Ⅱa~Ⅶ),其产率为38%~90%,测试了所得化合物对胆碱酯酶的抑制活性,初步探讨了构效关系。结果表明,具有六元环结构的化合物胆碱酯酶抑制活性强于五元、七元和八元环结构的化合物。碳氮双键的存在不但能够增强化合物的活性,而且有利于对丁酰胆碱酯酶的选择性抑制;羟基的存在能提高化合物抗胆碱酯酶活性。相反,羰基会降低化合物的抗胆碱酯酶活性。分子对接结果表明,这类化合物能够与胆碱酯酶通过π-π堆积、氢键和"水桥"的方式相互作用,从而具有较好的活性。另外,化合物Ⅱg和Ⅵb表现出了较好的乙酰胆碱酯酶(IC50=3.95和6.34μmol/L)和丁酰胆碱酯酶(IC50=2.22和10.25μmol/L)抑制活性。

脱氧鸭嘴花酮碱二聚体的设计合成及生物活性研究

目的设计合成乙酰胆碱酯酶(AChE)双位点抑制剂。方法以天然活性化合物脱氧鸭嘴花酮碱为先导化合物,根据AChE的晶体结构特征,设计合成了22个脱氧鸭嘴花酮碱二聚体,通过1H-NMR、13C-NMR和HRMS谱对目标化合物结构进行了确证,并测试了化合物对AChE和Aβ1-42聚集的抑制活性。结果与结论合成的22个二聚体化合物均未见文献报道,其中19个化合物对AChE的抑制活性明显优于脱氧鸭嘴花酮碱,10个化合物对AChE的抑制活性优于阳性对照他克林,2个化合物对Aβ1-42聚集的抑制活性优于阳性对照姜黄素,特别是化合物9b,对AChE(IC50=8.2 nmol·L-1)和Aβ1-42(IC50=12.7μmol·L-1)聚集的抑制活性分别强于阳性对照多奈哌齐(IC50=17.4 nmol·L-1)和姜黄素(IC50=14.4μmol·L-1),具有深入研究价值。

双靶点抗阿尔兹海默症药物的设计、合成与体外抑制活性

阿尔兹海默症(AD)是一种多因素的复杂疾病,其具体发生机制尚不明确。目前上市药物主要以乙酰胆碱酯酶为靶点来提高脑中乙酰胆碱(ACh)水平,但仅能缓解疾病症状,寻找多靶点药物成为新的研究趋势。设计并合成了双靶点抗AD药物脱氧鸭嘴花碱酮衍生物Ⅰ1~Ⅰ4、Ⅱ1~Ⅱ4,其结构经1HNMR确证,通过测定其半数最大抑制浓度(IC_(50))评价其体外抑制活性。结果表明,合成的脱氧鸭嘴花碱酮衍生物的IC_(50)值在毫摩尔到微摩尔浓度范围内,对乙酰胆碱酯酶有明显的体外抑制活性;其中体外抑制活性最高的衍生物Ⅱ_(4)的IC_(50)值仅为2.03μmol·L^(-1),其体外抑制活性约为阳性对照加兰他敏的2倍。