腺苷脱氨酶缺乏症基因治疗的新尝试

腺昔脱氨酶(ADA)缺乏症是一种极少见的遗传性免疫失调性疾病.美国国家癌症研究所的MBlaese医师应用基因疗法对2名ADA缺乏症患儿治疗,在初步显示疗效的基础上,获得"重组DNA顾间委员会(RAC)"的批准,对该病进行改进的基因治疗。自1990年开展基因治疗以来,已实施的治疗措施尽管使患儿的淋巴细胞计数和免疫反应有了明显的改善,Biaese等对病人病程进展很满每但其免疫功能仍有"漏洞"。

腺苷脱氨酶2缺乏症临床特征与基因型分析

目的总结3例腺苷脱氨酶2(ADA 2)缺乏症患儿的临床特征及基因型特点,提高对该病的认识。方法回顾性分析3例ADA2缺乏症患儿的临床特点并利用全外显子测序进行遗传学分析。利用试剂盒测定患儿血浆中ADA2酶的活性。总结该病的临床及基因型特征。结果本组3例患儿均存在ADA2基因变异,例1以反复发热、皮疹、惊厥为主要临床表现,合并脑卒中,伴炎症指标明显升高,ADA2基因存在复合杂合变异:c.139G>T和c.484T>C突变。例2以反复发热、皮疹为主要临床表现,病程中合并消化道穿孔、脑卒中,炎症指标明显升高。WES检测发现ADA2基因存在c.916C>T及c.1069G>A复合杂合突变。例3以反复发热、咳嗽为主要临床表现,合并心肌炎,伴免疫功能明显下降;WES检测发现患者ADA2基因存在c.849T>G纯合突变。血浆ADA2酶活性测定发现例1和2酶活性显著降低。结论ADA2缺乏症国内罕见,临床特征多变,掌握其临床特征及基因特点,有助于提高诊断水平。

嗜肺军团菌感染合并腺苷脱氨酶缺乏症1例

新生儿嗜肺军团菌感染罕见。本例患儿以发热、咳嗽、气促起病,常规抗感染治疗效果欠佳,通过宏基因组二代测序快速明确病原为嗜肺军团菌感染,同时合并噬血细胞综合征,调整抗生素后患儿病情一度好转又再次反复,行基因全外显子检测,发现ADA基因2处杂合变异,诊断腺苷脱氨酶缺乏症。

ADA2基因变异与腺苷脱氨酶2缺乏症的研究进展

腺苷脱氨酶2缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传的自身炎症性疾病,是由ADA2基因纯合或复合杂合变异导致腺苷脱氨酶2活性低下或缺乏而致病。该缺乏症主要临床表现为儿童期起病的全身性炎症、血管炎、体液免疫缺陷和血液学异常等,早期诊断困难,发病机制尚不完全清楚。全身性炎症表型患者治疗首选肿瘤坏死因子α受体拮抗剂,其次为沙利度胺。造血干细胞移植主要用于严重血液学表型患者或对肿瘤坏死因子α受体拮抗剂治疗无效患者。本文对腺苷脱氨酶2缺乏症的临床特征、人口学特征、基因型以及与临床表型相关性、可能的发病机制和诊疗策略进行阐述。

中国人群腺苷脱氨酶2缺乏症致病基因携带者筛查

目的分析中国人群腺苷脱氨酶2缺乏症(deficiency of adenosine deaminase 2,DADA2)致病基因频率,为有效开展中国人群DADA2的防控和干预工作提供依据。方法回顾性分析2015年1月至2021年1月于北京智因东方转化医学研究中心有限公司进行全外显子组测序的11.1万例原始数据,对ADA2基因致病和可能致病性突变进行携带者筛查,分析ADA2基因杂合突变的类型和等位基因频率。结果发现29种ADA2基因致病和可能致病性杂合突变,其中6种[c.730G>T(p.E244X)、c.1049_c.1061 delAGCTGCCTTACTT(p.K350Tfs*14)、c.940A>T(p.K314X)、c.1239+2(IVS8)T>C、c.1240-1(IVS8)G>A、c.1087C>T(p.Q363X)]既往未见报道,等位基因累计频率为0.58%。人群基因频率最高的为p.F355L(0.5%),其次为p.Y453C(0.014%)和p.P193L(0.013%),其他26种位点均小于0.01%,为罕见突变位点。结论通过筛查丰富了ADA2基因突变谱,明确了中国地区人群的ADA2基因突变的携带率约1/171,推测中国人群的DADA2患病率约1/116964。

ADA2基因变异致腺苷脱氨酶2缺乏症的研究进展

腺苷脱氨酶2缺乏症(deficiency of adenosine deaminase 2,DADA2)是一种新近发现的自身炎症性疾病,由ADA2双等位基因功能缺失变异导致,属于单基因常染色体隐性遗传疾病。DADA2的临床表型主要包括血管炎及血管病变、低丙种球蛋白血症、淋巴细胞减少、纯红细胞再生障碍性贫血等。DADA2主要通过基因检测确诊,抗肿瘤坏死因子药物及造血干细胞移植是该疾病的主要治疗方案,其发病机制目前尚未完全阐明。本文将重点阐述腺苷脱氨酶2缺乏症的发病机制、诊断及治疗的研究进展。

成人腺苷脱氨酶2缺乏症并发神经系统损害的临床特征分析

目的分析成人腺苷脱氨酶2缺乏症(DADA2)并发神经系统损害的临床特征。方法回顾性分析2023年9月18日就诊于福建医科大学附属闽东医院神经内科的1例并发神经系统损害的成人DADA2患者的临床资料。在Pubmed、中国知网及万方数据库中检索与伴神经系统受累的成人DADA2相关的临床研究或病例报道,总结成人DADA2并发神经系统损害的临床特征。同时收集相同研究队列中伴神经系统受累的DADA2患儿的临床资料,对比分析成人DADA2和儿童DADA2临床特征的差异。结果本例患者为男性,30岁,主要表现为皮肤网状青斑、卒中发作和痉挛性截瘫。基因检测示腺苷脱氨酶2(ADA2)基因复合杂合突变,头颅磁共振成像示右丘脑和侧脑室旁腔隙性梗死灶、肥大性下橄榄核变性。文献复习发现迄今共报道22例(含本例)成人DADA2并发神经系统损害患者,发病年龄为25(19,29)岁,卒中是该疾病患者神经系统受累的最主要特征(17/22,77.3%),其次是脑神经(7/22,31.8%)和肢体神经损害(8/22,36.4%)。经予肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂等治疗,17/20的患者病情稳定或好转。与并发神经系统损害的儿童DADA2患者相比,成人DADA2患者的发热[12/22(54.5%)比48/59(81.4%)]、关节炎[6/22(27.3%)比34/59(57.6%)]、血液学异常[4/22(18.2%)比28/60(46.7%)]的发生率明显减少(χ^(2)=5.998、5.907、5.489),差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论并发神经系统损害的成人DADA2一般于成年早期起病,主要表现为卒中,也可伴有周围神经损害。成年患者全身症状较儿童少见,及时予TNF抑制剂治疗后结局较好。

G6PD缺乏患者红细胞膜ATP酶活性研究

本文采用低渗溶血,高速旋离沉淀法制得人红细胞膜制剂,再利用酶学比色法测定了11例正常人和11例G6PD缺乏者红细胞膜Na^+-K^+ATP酶及Ca^(2+)-Mg^(2+)ATP酶活性。结果发现G6PD缺乏时红胞细膜Ca^(2+)-Mg^(2+) ATP酶及Na^+-K^+ATP酶活性均有不同程度的降低。哇巴因抑制率下降49.4%。这些异常可能导致患者红细胞膜结构及红细胞的生理功能受损。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的红细胞抗氧化能力的研究

本文探讨了正常和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的红细胞抗氧化能力的不同。结果显示,G-6-PD缺乏的红细胞还原型辅酶Ⅱ(NADPH)含量显著低于正常红细胞;正常红细胞受过氧化刺激后,其过氧化氢酶(Cat)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)活性及NADPH含量均呈现先升后降的变化;G-6-PD缺乏的红细胞的Cat,GSHpx活性及NADPH含量则持续下降。揭示了G-6-PD缺乏的红细胞抗氧化能力不足。本文还对NADPH在红细胞抗氧化中所起的作用进行了探讨。

基因治疗在免疫出生错误中的研究进展

免疫出生错误(inborn errors of immunity,IEI)是由遗传因素导致免疫结构或功能障碍所致的一类疾病,可累及固有免疫和适应性免疫。2022年IEI新分类包含485种IEI,分为十大类疾病。近年来随着分子生物学的快速发展,许多IEI的具体发病机制得以揭示,使得基因治疗在该类疾病的临床前和临床研究成为可能。该文综述基因治疗在IEI中的研究和应用,以进一步提高临床医生对IEI诊治的认知。

宁波地区腺苷脱氨酶2缺乏症致病基因携带者筛查

目的分析宁波地区腺苷脱氨酶2缺乏症(DADA2)致病基因ADA2携带率,为宁波地区DADA2的诊治提供循证医学依据。方法采用回顾性分析方法对宁波市妇女儿童医院2019年01月至2023年01月的4039例进行全外显子组测序受检者的原始数据进行ADA2基因致病和可能致病性变异携带者筛查,分析致病基因携带者变异的类型和携带率。结果共发现46例ADA2基因致病性杂合变异携带者,总携带率为1.15%(46/4039),8种不同的变异类型包括c.1065C>A(p.F355L)、c.1380G>C(p.M460I)、c.916C>T(p.R306X)、c.629T>A(p.I210N)、c.321delA(p.A109Lfs*11)、c.1358A>G(p.Y453C)、c.278T>C(p.I93T)和c.139G>T(p.G47W)。其中p.F355L人群携带率最高为0.79%(32/4039),其次为p.M460I和p.R306X位点,人群携率分别为0.10%和0.07%,其他5种变异位点携带率≤0.05%,为罕见变异位点。结论通过筛查明确了宁波地区人群的ADA2基因变异的携带率约为1/172,推测宁波地区人群DADA2的患病率约为1/118336。

ADA基因新发突变致不典型重症联合免疫缺陷病一例并文献复习

目的:探讨一例腺苷脱氨酶(adenosine deaminase, ADA)基因新发突变致不典型重症联合免疫缺陷病,加强临床医生对该病的早期诊断与认识。方法:回顾性分析2022年2月青岛大学附属妇女儿童医院收治的一例ADA缺乏症致不典型重症联合免疫缺陷病的患儿,结合相关文献分析该病的临床表现、免疫分型及基因诊断。结果:该患儿以反复感染,血液、免疫、呼吸、内分泌等多系统受累为主要临床表现,实验室检查提示淋巴细胞减少、lgE明显升高,基因检测发现ADA基因新发突变位点,诊断为ADA缺乏症致不典型重症联合免疫缺陷病,在积极控制感染同时,予免疫支持治疗,病情好转。目前予积极完善配型,等待造血干细胞移植。结论:不典型重症联合免疫缺陷病患儿起病年龄较晚,免疫损害轻,单靠临床表现较难分辨,基因检测为该病确诊提供重要依据。

儿童腺苷脱氨酶2缺乏症2例并文献复习

目的总结2例腺苷脱氨酶2(ADA2)缺乏症患儿的临床表型及基因特点,并进行文献复习,提高对该病的认识。方法对2019年3月至12月就诊于青岛大学附属医院的2例ADA2缺乏症患儿的临床资料和基因型进行分析。查阅国内外数据库相关文献,总结该病的临床特征及基因变异特点。结果1.本组2例患儿均存在ADA2基因突变,例1表现为反复发热、网状青斑、结节性多动脉炎及免疫缺陷,为ADA2基因c.571delC(p.Q191Sfs*5)纯合突变,国内外均未见报道,为新发变异;例2表现为反复发热、脂膜炎、下肢血管炎及免疫缺陷,为ADA2基因c.1358A>G(p.Y453C)纯合突变,该位点在国内尚未见报道。2.国外基因确诊患儿共171例,国内仅报道3例,加上本研究2例国内共5例,该5例主要临床表现反复发热(5/5例),皮肤网状青斑(4/5例),脂膜炎(1/5例),皮肤坏疽(1/5例),生长迟缓(1/5例),脑梗死(3/5例),体液免疫缺陷(4/5例),血液系统受累(3/5例),肌痛(2/5例),炎性指标C反应蛋白、红细胞沉降率升高(5/5例)。结论ADA2缺乏症临床表现多样,掌握其临床特点,有助于提高临床诊治水平。c.571delC突变位点国内外均未见报道,为新发现的ADA2基因突变类型,进一步丰富了ADA2基因谱。

儿童腺苷脱氨酶2缺乏症1例临床特征和基因分析并文献复习

目的加强国内儿科临床医生对儿童腺苷脱氨酶2(ADA2)缺乏症的认识,促进临床医生对该病的早期识别和诊断。方法分析2014年3月中国医学科学院北京协和医院儿科收治的1例诊断为ADA2缺乏症患儿临床表现、实验室、影像学检查及基因特点,并结合文献进行讨论。结果患儿以反复口腔溃疡、发热起病,逐渐出现网状青斑及神经系统症状,皮肤活检提示微小血栓形成,头颅磁共振成像(MRI)检查提示大脑梗死灶及出血灶,基因检测发现CECR1基因突变,为新发突变。实验室检查外周血ADA明显降低,诊断ADA2缺乏症,予患儿加用钙通道阻滞剂(CCB)及抗凝药物治疗。患儿临床症状好转出院。结论 ADA2缺乏症临床少见,该例为国内首例儿童患者,其基因检测的CECR1突变位点(c.254A>T p.N85I,c.851G>T p.G284V)未有报道,是新发致病突变点。掌握ADA2缺乏症临床特点,有助于提高临床诊治水平。

一种利用B淋巴细胞建立的小鼠体细胞基因治疗模型

将外源基因转染宿原代B淋巴细胞，可以对诸如腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等疫病产生直接的疗效．也因为基因转染的B淋巴细胞可以释放某些产物至血液中而对某些遗传病如血友病等产生一定的疗效。并且由于B淋巴细胞具有抗原性提呈能力，外源基因的转染可以增强机体对某些肿瘤及病毒的免疫反应。由于目前大多数将外源基因转染淋巴细胞的方法依赖于将这些细胞的体外扩增及药物筛选，

第544例结节红斑—血小板减少—青斑样血管病—免疫缺陷

腺苷脱氨酶2缺乏综合征为一种罕见的常染色体隐性遗传病。本文报道1例成人起病的患者,以皮疹、血小板减少为主要临床表现,伴有免疫缺陷,病情迁延复杂,经临床分析、皮肤病理、血清酶学、基因测序得以明确诊断。