腹侧被盖区(VTA):慢性痛与负性情绪共病的神秘纽带

慢性痛与负性情绪都是重要的公共卫生问题,临床上发现其往往相伴发生,但其共病机制尚未明确。腹侧被盖区(VTA)是中脑边缘多巴胺系统的主要组成部分,与多个脑区都有广泛的纤维联系,在疼痛与负性情绪的调节上均发挥着重要作用。本文首先阐述了腹侧被盖区的分区与神经元的类型,之后汇总了其参与慢性痛与负性情绪共病调节的神经环路与非神经环路机制,旨在为慢性痛与负性情绪共病的机制研究和治疗策略提供一些新的思路。

腹侧被盖区-内侧前额叶皮质神经环路在觉醒调控过程中作用的研究进展

腹侧被盖区(VTA)与内侧前额叶皮层(mPFC)之间存在相互神经投射,并形成环路,近年来的研究显示该环路在睡眠与全身麻醉的觉醒调控中发挥着重要的作用。本文通过对VTA与mPFC的解剖结构、二者中的各种神经元及投射通路在觉醒调控过程中的作用进行综述,期望为睡眠觉醒与全身麻醉机制研究提供新的思路。

卡马西平对癫痫大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元Kv7.4通道的影响

目的观察卡马西平(CBZ)对癫痫大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)能神经元Kv7.4通道的影响。方法50只雄性Wistar大鼠随机分为5组:对照组、癫痫组和低、中、高浓度CBZ组,每组10只。对照组以外的4组大鼠均用氯化锂-匹罗卡品诱发癫痫构建癫痫大鼠模型;模型构建成功后,低、中、高浓度CBZ组分别通过灌胃给予10、30、50 mg/kg CBZ,对照组和癫痫组灌胃给予等量生理盐水,1次/d,连续7 d。观察各组大鼠行为学表现,通过分光光度法检测VTA丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物岐化酶(SOD)活性,免疫荧光及激光共聚焦观察各组大鼠VTA区酪氨酸羟化酶(TH)、Kv7.4蛋白的表达,Western blotting检测TH、Kv7.4的表达情况。结果对照组大鼠行为无异常;匹罗卡品注射后癫痫组大鼠出现抽搐、咀嚼、流涎等症状,低、中、高浓度CBZ组大鼠上述症状均有所缓解。与对照组比较,癫痫组大鼠VTA区MDA含量明显升高(P<0.05),GSH含量、SOD活性、DA能神经元数及TH、Kv7.4蛋白表达水平明显降低(P<0.05);与癫痫组大鼠比较,低、中、高浓度CBZ组大鼠癫痫发作潜伏期延长,VTA区GSH含量、SOD活性、DA能神经元数及TH、Kv7.4蛋白表达水平均明显升高(P<0.05),中、高浓度CBZ组大鼠癫痫发作率、VTA区MDA含量均明显降低(P<0.05)。结论CBZ可能通过抑制癫痫大鼠脑内氧化应激反应,促进VTA区DA能神经元活动,激活Kv7.4通道,缓解癫痫发作。

腹侧被盖区多巴胺能神经元参与调控焦虑样行为研究进展

焦虑障碍、多巴胺能神经元和腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)三者联系密切,VTA多巴胺能神经元在调控焦虑中发挥重要作用。动物研究结果表明VTA多巴胺能神经元参与多条神经投射环路,这些环路可分别对生理或病理状态下的焦虑样行为起调控作用;多巴胺是VTA主要神经递质,可通过多巴胺D_1和D_2受体调控焦虑;此外,VTA中的谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱在调控焦虑中也起到直接或间接作用。临床影像学研究发现焦虑障碍组多巴胺能VTA结构完整性低于健康对照组。目前,关于VTA多巴胺能神经元参与调控焦虑样行为的研究处于高速发展中,更深入地探索将进一步阐明焦虑障碍的发病机制,为焦虑障碍的防治提供新思路。

中脑腹侧被盖区参与低频或高频电针对甩尾实验的镇痛效应

Extensive researches of mesolimbic ventral tegmental area(VTA) in drug addiction have been conducted. Recently, some evidence showed that VTA is involved in morphine analgesia. However, no data show whether the mesolimbic DA pathways involve the mechanism of electroacupuncture (EA) analgesia. In this study, the effect of bilateral 6 hydroxdopmine(with desipramine)lesions of VTA on analgesi a produced by EA with different frequencies (2 Hz and 100 Hz) was examined with tail flick tests in rats. These lesions depleted dopamine. The results showed th at EA with different frequencies produced the same degree of analgesia both in s ham lesioned and lesioned rats(P>0.05) though there was some decrease of tail flick latency(TFL) in the lesioned rats,while it appeared an increase o f TFL in lesioned rats after EA and possessed the significant difference from sh am lesioned rats( P<0.05). Further study should adopt different pain m odels to explore the effect of mesolimbic DA systems in EA analgesia.

海洛因成瘾易感性与腹侧被盖区多巴胺D2受体及多巴胺转运体的关系

目的建立大鼠海洛因成瘾易感性差异模型,探讨其可能的腹侧被盖区(VTA)D2受体(D2R)及多巴胺转运体(DAT)机制。方法 130只雄性SD大鼠随机分为海洛因成瘾组(n=100)和对照组(n=30)接受7d的条件性位置偏爱(CPP)训练和2d的测评,期间两组分别给予海洛因和生理盐水注射处理。此后,成瘾组根据海洛因诱导的CPP强度挑选出高CPP组(n=30)和低CPP组(n=30)。各组大鼠再随机分为5组,在接受末次处理后分别于成瘾期、戒断第1、3、7、14天检测VTA区D2R和DAT的蛋白表达,蛋白检测采用免疫组织化学法。结果与对照组相比,高CPP组和低CPP组大鼠在成瘾期VTA区D2R和DAT蛋白表达均下降(P<0.05);戒断后第1、3、7、14天D2R及戒断第1、3天DAT仍低于对照组(P<0.05),而戒断第7、14天高、低CPP组分别与对照组的DAT差异均已无统计学意义(P<0.05);在所有检测时点,高CPP组VTA区D2R下调均比低CPP组大鼠更为明显(P<0.05),而两组的DAT表达差异均无统计学意义(P>0.05)。结论海洛因慢性处理可诱导大鼠VTA区D2R和DAT下调;而海洛因成瘾易感性可能与VTA区低D2R有关,但未见与DAT相关。

神经肽urocortin Ⅱ对吗啡成瘾大鼠中脑腹侧被盖区神经元自发放电的影响

吗啡等阿片类药物反复使用可造成耐受、依赖和成瘾，中断给药出现戒断综合征、强迫觅药行为及戒断后焦虑等精神神经系统症状，对患者的身心有严重影响。目前已知，中脑边缘-多巴胺系统与药物成瘾和强化作用形成密切相关，

大鼠中脑腹侧被盖区在睡眠－觉醒调节中的作用

本实验在３１只清醒自由行动的雄性ＳＤ大鼠进行。结果如下：（１）双侧中脑腹侧被盖区（ＶＴＡ）微量注射３．３ｎｍｏｌ溴隐亭后第２—３ｈ觉醒时间显著增加（Ｐ＜０．０１）；６．６ｎｍｏｌ溴隐亭有类似效果；０．６６和１．３３ｎｍｏｌ溴隐亭无明显作用。（２）同样方法ＶＴＡ微量注射２ｎｍｏｌ和４ｎｍｏｌＳＣＨ２３３９０后第２—３ｈ觉醒时间明显减少（分别为Ｐ＜０．０１和Ｐ＜０．０５），但注射３．４ｎｍｏｌ舒必利则无效。（３）红藻氨酸（０．３μｇ）双侧ＶＴＡ注后一周，大鼠白天觉醒减少，夜间无明显变化。以上结果表明溴隐亭微量注射到ＶＴＡ可能通过Ｄ１受体使多巴胺神经元活动增加而产生致觉醒作用；另外ＶＴＡ中ＤＡ神经元对于维持日间的觉醒可能有紧张性作用。

腹侧被盖区DA神经元调节睡眠-觉醒机制的探讨

本实验观察了微量注射γ-氨基丁酸（GABA）和5-羟色胺（5-HT）于大鼠中脑腹侧被盖区（VTA）对该部位多巴胺神经元活动的调节及其对睡眠觉醒的影响。实验观察到：VTA注射GABA（25μg）和5－HT（2μg），伏隔核（Acb）内多巴胺（DA）代谢产物——双羟苯乙酸（DOPAC）分别降低到注射前的68．2％（P<0.01）和升高到136．1％（P＜0．01），并相应减少和增加觉醒。双侧Acb注射DA（10μg），也可明显增加觉醒，此作用可被氟哌啶醇（16pmol）阻断，SCH23390不起作用。上述结果揭示：VTA微量注射GABA和5－HT可分别抑制和兴奋该部位的DA神经元，从而可能通过中脑边缘系统引起睡眠和觉醒。

帕金森病大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的改变

目的:探讨帕金森病(PD)大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)能神经元的改变。方法:20只3月龄Wistar雄性大鼠,随机分为模型组和对照组,每组10只。6羟基多巴胺(6OHDA)注射右侧黑质致密区(SNC)制作PD大鼠模型,腹腔注射阿朴吗啡后进行行为学观察;尼氏染色观察左侧中脑VTA神经元、酪氨酸羟化酶(TH)的改变;免疫组织化学ABC法观察其DA能神经元的改变并进行图像分析。结果:阿朴吗啡诱发PD大鼠模型异常旋转行为,尼氏染色见PD大鼠左侧中脑VTA有神经细胞肿胀、坏死等变化;VTATH阳性神经元形态学改变,数量减少,与对照组相比,差异有统计学意义。结论:中脑VTADA能神经参与PD模型大鼠的改变。

帕金森病大鼠模型中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元改变及c-Jun蛋白表达

目的探讨帕金森病(Parkinson disease,PD)大鼠模型中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)多巴胺能神经元的改变及其c-Jun蛋白表达情况,探讨其可能机制。方法应用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)单侧一点注射大鼠黑质致密区(substantia nigra compacta,SNc),特异性毁损DA能神经元;术后1d、7d、14d、21d腹腔注射阿朴吗啡(apomorphine,APO)诱发行为学观察、电镜、尼氏染色观察中脑VTA神经元的改变,免疫组织化学ABC观察其DA能神经元酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)及c-Jun的改变并进行图像分析,Western blot观察c-Jun蛋白表达。结果APO诱发PD大鼠模型异常旋转行为,尼氏染色及电镜见PD大鼠中脑VTA有神经细胞肿胀、坏死等变化,VTA TH阳性(TH+)神经元数量减少,形态学改变。APO诱导的旋转实验≥7转/min,VTA毁损侧c-Jun表达。结论中脑VTA DA能神经参与PD模型大鼠的改变;APO能诱导6-OHDA PD模型大鼠的旋转行为,其强弱可能与TH+神经元数量直接相关;c-Jun表达与DA能神经元毁损程度有一定的关系。

四氢原小檗碱对吗啡成瘾大鼠脑中腹侧被盖区神经胶质纤维酸性蛋白和酪氨酸羟化酶含量的影响

目的 研究吗啡依赖对大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)神经元功能变化以及四氢原小檗碱 (THPB)的干预作用。方法 大鼠ip递增剂量的吗啡 10d建立吗啡依赖模型 ,d 11起分别ipTHPB 30mg·kg- 1或等体积生理盐水 (NS) ,每天 2次 ,治疗 12d或 30d。取脑 ,冰冻切片 ,用ABC法测VTA等脑区神经胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)和酪氨酸羟化酶 (TH)的免疫组织化学反应 ,测定其阳性神经元的平均吸光度值表示其含量。结果 吗啡成瘾大鼠VTA中GFAP和TH免疫阳性神经元含量持续高于正常对照组 (P <0 .0 5 ) ;THPB治疗 12d或 30d显著降低GFAP和TH免疫阳性神经元含量的增高 ,与正常对照组比无显著性差异。结论 吗啡成瘾造成大鼠脑VTA“特异性损伤” ,THPB可逆转此损伤 ,对吗啡成瘾大鼠脑有保护作用 ,提示其有可能用于阿片类成瘾的防治。

海洛因依赖对大鼠中脑腹侧被盖区、伏隔核神经元P物质和神经肽Y表达的影响

目的探讨海洛因依赖对大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)神经元P物质(SP)、神经肽Y(NPY)表达的影响,为进一步揭示海洛因依赖的中枢机制提供重要的原位形态学资料。方法成年雄性SD大鼠55只,随机分为海洛因依赖组、生理盐水对照组及正常对照组。建立海洛因依赖模型,并分别于第10、17、24、31、38天取脑组织,免疫组织化学SABC法显示VTA、NAc区神经元SP、NPY免疫反应细胞并用图像分析法测定平均灰度值。结果海洛因依赖组VTA、NAc区的SP、NPY免疫反应细胞与生理盐水及正常对照组比较,免疫反应强度明显减弱、染色变浅。平均灰度值测定,海洛因依赖组各时间点大鼠VTA、NAc区的SP、NPY免疫反应细胞平均灰度值均高于正常对照组及生理盐水对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论实验结果提示,海洛因依赖使VTA、NAc区SP、NPY的分泌受到抑制,可能导致内源性阿片肽的分泌受影响,SP、NPY可能是药物依赖形成机制中的关键信号分子。

伏隔核与腹侧被盖区毁损对药物诱导大鼠吗啡觅药行为的影响

目的:研究定向毁损伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)与腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)对药物诱导 戒断大鼠吗啡觅药行为的影响,分析NAc和VTA在大鼠成瘾 行为中的作用.方法:雄性SD大鼠通过吗啡强化形成条件性 位置偏爱后,使用直流电分别毁损NAc与VTA.15d后给予 sc吗啡诱导大鼠恢复位置偏爱行为,测量并比较毁损组与对 照组的位置偏爱得分.结果:NAc毁损组和与VTA毁损组大 鼠在注射吗啡诱导下未恢复对吗啡的条件性位置偏爱[NAc 毁损组(471±52)s,NAc对照组(673±53)s;VTA毁损组 (482±49)s,VTA对照组(700±46)s].结论:毁损NAc和 VTA能阻断注射吗啡诱导戒断大鼠恢复觅药行为.在成瘾药 物诱导戒断动物觅药行为中,NAc和VTA起重要作用.

帕金森病模型大鼠中脑腹侧被盖区酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元的改变

目的探讨帕金森病(PD)模型大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性神经元的改变。方法将6-羟基多巴胺(6-OHDA)分别注入实验组大鼠左侧黑质致密部和中脑被盖腹侧区以建立帕金森病模型,于术后4d、7d、14d、21d、28d腹腔注射阿扑吗啡(apomorphine,APO),观察并记录大鼠行为学变化情况,利用Nissl染色、酪氨酸羟化酶(TH)免疫细胞化学染色观察大鼠中脑腹侧被盖区神经组织及TH免疫阳性神经元的改变。结果APO诱发实验组PD大鼠均向健侧(右侧)旋转,旋转启动时间逐渐缩短,持续时间逐渐延长,旋转速度逐渐加快,至术后2周旋转行为趋于稳定;Nissl染色见实验组PD大鼠损毁侧(左侧)中脑VTA区神经元数目显著减少,尼氏体模糊,颗粒及密度均降低,伴有大量胶质细胞增生,术后2周、4周注射侧神经元数目较术后1周明显减少(P<0.05);实验组PD大鼠损毁侧(左侧)中脑VTA的TH阳性神经元明显减少,神经元胞体轮廓及突起不清晰,TH阳性纤维也明显减少,分布稀疏,术后2周、4周注射侧阳性神经元数目较术后1周明显减少(P<0.05)。结论PD大鼠损毁侧中脑VTA神经组织有明显破坏,TH阳性神经元显著减少,提示中脑腹侧被盖区TH免疫阳性神经元的改变参与了PD模型大鼠的病理学变化。

M_5受体参与激活吗啡奖赏大鼠腹侧背盖区nNOS表达

目的 研究不同毒蕈碱受体亚型 (M4,M5)对吗啡诱发大鼠奖赏效应的影响 ,同时观察腹侧背盖区 (ventraltegmentalarea ,VTA)神经型一氧化氮合酶 (nNOS)表达的变化。方法 实验通过侧脑室置管给药 ,采用反义寡核苷酸技术 ,免疫组织化学技术和条件位置偏爱 (conditionedplacepreference,CPP)程序 ,研究M4,M5反义寡脱氧核苷酸干预下吗啡的奖赏行为 ,以及VTA内nNOS表达情况。结果 吗啡 (5mg·kg-1)皮下注射 ,可以建立起稳定的大鼠对伴吗啡环境的位置偏爱 ,同时VTA内nNOS阳性神经元表达也显著增加。而M5反义寡脱氧核苷酸 (M5 AS) (2nmol)侧脑室预注射则可阻断吗啡诱发CPP的形成 ,同时也显著减少VTA内nNOS表达。在吗啡诱发的CPP形成后 ,侧脑室单次注射M5 AS(2nmol)也可以逆转大鼠对伴吗啡环境的位置偏爱 ,同时也明显减少VTA内nNOS表达。相比之下 ,M4反义寡脱氧核苷酸 (M4 AS)对吗啡诱发的CPP形成以及VTA内nNOS表达的影响均不明显。实验前后所有大鼠的运动活性并未发生显著改变 ,可排除运动活性对实验的影响。结论 M5毒蕈碱受体在大鼠吗啡诱发的条件位置偏爱形成过程中起重要作用 ;M5毒蕈碱受体可能是通过激活大鼠VTA内nNOS的表达 ,参与调控吗啡奖赏效应的。

电刺激中脑腹侧被盖区精神分裂症模型大鼠脑内多巴胺及其代谢产物含量的变化

目的用电刺激技术建立大鼠精神分裂症动物模型,测定伏核和额前皮质脑区内多巴胺及其代谢产物含量的变化。方法电刺激大鼠中脑腹侧被盖区,建立精神分裂症动物模型,将大鼠分为正常对照组、假手术组、模型组、氟哌啶醇组,用高效液相色谱-电化学检测法测定不同组别大鼠伏核和额前皮质脑区内多巴胺及其代谢产物含量的变化。结果电刺激大鼠中脑腹侧被盖区引发大鼠类似精神分裂症的阳性和阴性症状;模型鼠伏核内多巴胺含量[(7.56±2.82)ng/mg脑组织湿重]高于正常对照组[(2.10±0.30)ng/mg脑组织湿重](P<0.01),额前皮质脑区内多巴胺含量[(9.81±3.01)ng/mg脑组织湿重]高于正常对照组[(2.97±0.41)ng/mg脑组织湿重](P<0.01);氟哌啶醇组大鼠伏核内多巴胺含量[(2.11±0.10)ng/mg脑组织湿重]低于模型组(P<0.01),额前皮质脑区内多巴胺含量[(3.12±0.43)ng/mg脑组织湿重]也低于模型组(P<0.01)。结论电刺激大鼠中脑腹侧被盖区可建立精神分裂症动物模型,模型大鼠伏核等脑区内多巴胺功能亢进,氟哌啶醇能有效的降低多巴胺含量。

中脑腹侧被盖区微量注射溴隐亭对伏隔核DOPAC含量的影响

本工作在戊巴比妥钠麻醉的SD雄性大鼠上进行。结果表明:左侧腹侧被盖区(VTA)微量注射多巴胺(DA)受体激动剂溴隐亭(2.5μg/0.5μl,n=5)后,用微分脉冲伏安法(DPV)测定同侧伏隔核中多巴胺代谢产物——3、4双羟苯乙酸(DOPAC),峰值明显增高,注后50 min达到对照值的128％(P<0.01),注后80 min达到最高峰,为对照值的143％(P<0.01),作用的持续时间约2 h,在注后180 min恢复到对照值的111％(P>0.05)。左侧VTA预先微量注射SCH23390——一种高选择性的D_1受体阻断剂(2nmol/0.5μl,n=4).40min后再微量注射溴隐亭(2.5μg/0.5μl),同侧伏隔核中DOPAC氧化峰不再增高。结果提示:VTA微量注射溴隐亭可致中脑边缘多巴胺神经元活动增加,而这种增加作用可能是通过D_1受体中介的。

帕金森病模型大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元改变的实验研究

目的:探讨帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)大鼠模型中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)多巴胺能神经元的改变。方法:应用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)注射右侧黑质致密区(substantianigracompacta,SNc)制作PD大鼠模型,进行阿朴吗啡(apomorphine,APO)诱发行为学观察、电镜、尼氏染色观察中脑VTA神经元的改变、酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)免疫组织化学ABC观察其DA能神经元的改变并进行图像分析。结果:APO诱发PD大鼠模型异常旋转行为,尼氏染色见PD大鼠中脑VTA有神经细胞肿胀、坏死等变化,VTATH阳性神经元数量减少,形态学改变。结论:中脑VTADA能神经参与PD模型大鼠的改变;APO能诱导6-OHDAPD模型大鼠的旋转行为,其强弱可能与TH+神经元数量直接相关。

痴呆模型大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的形态学改变

目的 观察铝中毒痴呆模型大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺 (DA)神经元的形态学变化 ,探讨中枢多巴胺递质在学习、记忆中的作用。方法 以慢性铝中毒方式建立痴呆模型 ,以酪氨酸羟化酶 (TH)为DA神经元的阳性标记物 ,采取免疫细胞化学ABC法观察中脑VTATH免疫反应阳性神经元的形态学改变 ,利用图像分析系统测算VTATH免疫反应阳性神经元的数目 ,分析试验结果。结果 痴呆模型组中脑VTATH免疫反应阳性神经元数量明显下降 (P <0 0 1) ,部分神经元出现突起消失、胞体肿胀或碎裂等表现。结论 中脑VTADA神经元与认知功能关系密切 ,其病变可能同老年性痴呆有关。