8-氯腺苷衍生物的合成及生物活性研究

N6-甲基 -8-氯腺苷的合成是以 N ,N -二甲基乙酰胺为溶剂由腺苷与碘甲烷反应 ,生成 N1-甲基 -8-氯腺苷 ,经过 Dimorth重排而得到 ,优化反应条件后 ,N1-甲基 -8-氯腺苷收率为 5 2 %。8-氯腺苷糖环羟基被酯化后失去原有的生物活性 。

新型N^6-哌嗪取代腺苷衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以腺苷为母体,对其N6-位进行结构改造,首先经邻位双羟基保护,N6-位氯代,再在N6-位引入哌嗪环制得中间体2',3'-异丙叉-6-哌嗪嘌呤核苷(4);4与N-氯乙酰苯胺类似物(6a^6h)偶联后脱除邻位双羟基保护合成了8个新型的N6-哌嗪取代腺苷衍生物(8a^8h),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法研究了8a^8h对Hela肿瘤细胞的抑制活性。结果表明:大部分目标化合物对Hela肿瘤细胞具有较好的抑制活性,其中2-{4-[9-(3,4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-基}-N-(3-氟苯基)-乙酰胺(8e)的活性最好,IC50为21.74μmol·L-1。

O5′,N6-双取代腺苷衍生物的合成及降血脂活性评价

目的设计合成O5′,N6-双取代腺苷衍生物,并评价其降血脂活性,寻找新型降血脂化合物。方法以6-氯嘌呤为起始原料,经4步反应合成目标化合物;通过测试目标化合物对油酸刺激下HepG2细胞内三酰甘油水平的影响及高胆固醇血脂症小鼠总胆固醇含量的影响评价化合物的活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS谱确证。活性评价结果显示,多数化合物表现出良好的降血脂活性。

一种氟代丁酸腺苷衍生物的合成

泛酸合成酶(Pantothenate Synthetase,PS)是结核杆菌泛酸合成途径中的一个关键酶,成为抗结核药物合适靶位.根据泛酸合成酶催化的反应中间体和生物电子等排原理,用酰基磺酰胺取代不稳定的酰基磷酸接合子,以泛酸内酯和腺苷为原料,通过9步反应合成了5-O-{[(R)-4-氟-2-羟基-3,3-二甲基丁酰基]磺酰胺基}腺苷(1).所合成化合物的结构都经1H NMR,13C NMR和HRMS表征确认.

密环菌有效成分密环菌素及其衍生物的合成

密环菌素〔Ｎ６（５羟２吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷，ＭｉＨｕａｎＪｕｎＳｕ，１〕是从密环菌发酵物中分离提取的有效成分．经过七步反应全合成密环菌素，确证了它的结构，并对某些反应进行了探索．同时合成两个类似化合物Ｎ６（２吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷（２）与Ｎ６（２氯５吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷（３）．

3-去氮腺苷类似物的合成及抗肿瘤活性

目的探讨3-去氮腺苷类似物的抗肿瘤细胞增殖活性及初步的构效关系和作用机制。方法以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶为起始原料设计合成新型3-去氮腺苷类似物,考察化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制作用。结果与结论合成了12个目标化合物及中间体,其结构经~1H-NMR,^(13)C-NMR和ESI-MS表征。体外抗肿瘤活性研究显示,活性最好的化合物7a和10a对A549细胞的体外抗肿瘤活性IC_(50)分别是9.23μmol·L^(-1)以及11.44μmol·L^(-1),说明了这两个3-去氮腺苷类似物与阳性对照相比具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。

腺苷类物质及其受体在反应性星形胶质化过程中的作用

反应性星形胶质化是各类脑损伤后的修复过程,但过度的胶质化会成为中枢神经突起再生的障碍。腺苷及其类似物作为神经递质对反应性星形胶质化有明显的影响,ATP及腺苷可通过各自的受体来促进或抑制星形胶质化腺苷受体P2X7,P2Y在星形胶质化的调节中起重要作用。对调节胶质化的信号通路的研究可为临床合理控制胶质化反应、促进神经功能的恢复提供新的思路。

一种氟代腺苷类衍生物的合理设计与合成

针对抗结核药物新靶酶——腺苷酰化酶家族的泛酸合成酶,以生物电子等排原理,模拟泛酸合成酶催化的中间体,用氟取代中间体糖环上2'位羟基,合理设计了目标化合物5'-O-{[(R)-2-羟基-3,3-二甲基丁酰基]磺酰胺基}-2'-去氧-2'-氟腺苷(1).以D-叔亮氨酸和阿糖腺苷为原料,通过9步反应合成得到目标产物.其结构经1H NMR,13C NMR和HRMS表征确认.

腺苷A1受体激动剂预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的延迟保护作用

【目的】探讨腺苷A1受体激动剂（2-氯环戊腺苷，CCPA）预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的延迟保护作用。【方法】30只健康新西兰雄性大白兔随机分成3组：假手术组（C组）、缺血再灌注组（I／R组）、CC—PA组（P组），每组10只。C组仅行左冠脉套线而不阻断160min，I／R组行左冠脉阻断40min，再灌注120min，P组在静注CCPA 0．1mg／kg 24h后，处理同I／R组。各组分别于左冠前降支阻断前20min（T1）、左冠前降支阻断20min（T2）、左冠前降支阻断40min（T3）、心肌再灌注1h（T4）、心肌再灌注2h（T5）五个时点抽取颈内动脉血测定血清中肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）含量。再灌注120min后，测心肌超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量和心梗面积，电镜下观察细胞超微结构变化。【结果】与I／R组比，P组cTnI和MDA降低（P〈0．05），SOD增高（P〈0．05），心肌梗死面积减少（P〈0．05），细胞结构损伤减轻。【结论】CCPA延迟预处理对兔心肌缺血再灌注损伤有保护作用。

哮喘中IgE依赖性和非IgE依赖性肥大细胞激活的研究

目的 :研究哮喘中IgE依赖性和非IgE依赖性肥大细胞的激活。方法 :取 2 9例轻度哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞 ,经冲洗后 ,加入含抗IgE抗体、离子载体钙 (CI)、腺苷、腺苷衍生物 (NECA)或Hanks平衡盐溶液 (HBSS)的LP4 试管中进行激发试验。检测BALF中肥大细胞分泌的组胺和类胰蛋白酶水平。结果 :抗IgE抗体浓度低至 0 0 1%时仍可诱导哮喘患者BALF中肥大细胞释放 2 1 1%的组胺 ,抗IgE抗体 0 33%可促进肥大细胞分泌类胰蛋白酶 ;CI 0 3μmol L即可促进肥大细胞分泌组胺和类胰蛋白酶 ;腺苷浓度仅在浓度高达 10 0 0 μmol L时方可诱导哮喘患者BALF中肥大细胞释放约16 6 %的组胺 ,NECA的作用与腺苷相似 ;腺苷浓度在 10 μmol以上、NECA浓度从 0 1μmol L至 10 0 0 μmol L均可明显促进哮喘患者BALF中肥大细胞释放类胰蛋白酶。结论 :抗IgE抗体、CI、腺苷及NECA均可引起IgE依赖性或非IgE依赖性肥大细胞的激活 ,但不同的途径激活 。

心先安用于剖宫产患者对ST—T变化的影响

妊娠后期的生理改变，再加麻醉等因素，常导致剖宫产术中的ECG出现ST-T段下移等改变，有时可致严重心脏意外。探索围术期预防ST-T变化的措施具有重要临床意义。作者采用新一代环磷酸腺苷衍生物“心先安”，在麻醉前静脉滴注，以预防术中ST-T的变化，经40例临床应用观察，并与未用的40例进行比较。感觉效果较好，现将结果报道如下。

降血脂候选药物IMM-H007的多晶型研究及药动学评价

腺苷衍生物2ꞌ,3ꞌ,5ꞌ-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(IMM-H007)具有显著的降血脂作用。多晶型现象在药物分子中普遍存在,是影响质量控制与临床疗效的因素之一。本试验首先合成了IMM-H007,通过晶型筛选,观察到存在2种晶型状态H和L型。利用重结晶法制备了H晶型和L晶型样品并采用多种方法进行表征。热重分析结果表明,2种晶型均不含结晶水或溶剂。粉末X射线衍射法、差示扫描量热法及红外光谱法均可有效鉴别2种晶型。利用溶剂挥发法获得了H晶型的单晶,再通过X射线单晶衍射确定了分子立体化学结构及晶体参数。稳定性研究表明,2种晶型在高温、高湿条件下均具有良好的稳定性。雄性金黄地鼠全血药动学研究表明,H晶型的生物利用度显著优于L晶型。

新型镇静催眠化合物YZG-331药代动力学特征的研究

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-331与动物和人血浆蛋白的结合率;比较YZG-331在动物和人血浆、肝微粒体、肠菌以及人工胃肠液中的体外稳定性。结果表明,小/大鼠口服YZG-331后均吸收较快,存在吸收与消除饱和趋势。雄性小鼠的生物利用度(51.2%)明显高于雌鼠(27.7%),而雌性大鼠的生物利用度(78.7%)明显高于雄鼠(27.1%)。小鼠口服YZG-331后体内分布广泛,在药效靶组织脑中也有分布,包括丘脑、海马、皮层、纹状体。YZG-331与人和动物血浆蛋白高度结合(93.3%~98.9%),无明显浓度依赖和种属差异。YZG-331在人和动物血浆、人工胃肠液以及小鼠、猴、狗和人肝微粒体中稳定,但可经大鼠肝微粒体和肠道菌群代谢。YZG-331在小鼠、大鼠体内的血浆药代动力学存在一定性别差异和种属差异;YZG-331在体内分布广泛,与血浆蛋白高度结合,可经大鼠肝脏微粒体和肠道菌群代谢转化。