膜结合性补体调节蛋白及其在肿瘤免疫治疗中的控制策略

通过抗体进行的肿瘤免疫治疗,其机制大多是通过活化补体直接引起肿瘤细胞溶解(CDC)或加强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。而许多研究证实,肿瘤细胞表面表达的膜结合性补体调节蛋白(mCRPs)能抑制补体系统的激活,而保护肿瘤细胞免遭CDC的杀伤,因此许多抗体介导的肿瘤免疫治疗的效果往往不尽人意。相关研究表明,通过阻断mCRPs或抑制mCRPs表达能使肿瘤的杀伤效果有明显的提高,因而控制mCRPs在未来的免疫治疗中很有潜力,本文简述了相关研究进展。

补体在单克隆抗体介导的肿瘤免疫治疗中的作用

被单克隆抗体激活的补体可以直接造成肿瘤细胞溶解或增强ADCC作用。然而肿瘤细胞表面通常有高水平表达的膜结合补体调节蛋白(mCRP)使其免受补体介导的杀伤作用。近期研究表明,阻断或克服肿瘤细胞的mCRP可显著提高单抗免疫治疗的疗效。另外,单抗辅以β-葡聚糖可以使iC3b沉积在肿瘤细胞表面并激活补体受体3(CR3)从而介导CR3依赖性细胞毒作用。这些都已成为现有单抗作用机制的有益补充。

HBXIP抑制补体介导的细胞毒活性促进肝癌免疫逃逸的机制研究

目的:探讨乙肝病毒X蛋白结合蛋白(HBXIP)对补体介导的细胞毒活性的影响及其在肝癌细胞免疫逃逸中的作用。方法:构建NC-shRNA和HBXIP-shRNA慢病毒稳定细胞系,台盼蓝染色检测HBXIP对补体介导的细胞毒作用的影响;Western blot检测HBXIP对CD46、CD55和CD59表达的影响;免疫荧光检测HBXIP对NF-κB活性的影响;HBXIP-shRNA细胞中过表达NF-κB,Western blot检测CD46、CD55和CD59表达变化。结果:HBXIP-shRNA细胞补体介导的细胞毒作用显著高于NC-shRNA细胞(P<0.05)。与NC-shRNA细胞相比,HBXIP-shRNA细胞CD46、CD55、CD59表达显著下降,NF-κB活性明显降低(P<0.05)。HBXIP-shRNA细胞中过表达NF-κB,CD46、CD55和CD59蛋白表达水平明显回升(P<0.05)。结论:HBXIP可能通过介导NF-κB活性调节CD46、CD55、CD59表达参与肝癌细胞免疫逃逸,为肝癌临床治疗提供新靶点。

补体在单克隆抗体介导的肿瘤免疫治疗中的作用

使用单克隆抗体（monoclonal antibody,mAb）的免疫治疗,作为一种抗肿瘤的治疗方法具有良好的应用前景,因为它能特异性靶向肿瘤细胞,却对周围正常组织没有作用.这相对于非特异性的化疗和放疗是一个很重要的优点.鉴于此,笔者阐述抗体诱导的补体介导的效应机制、肿瘤细胞逃避补体损伤以及补体活化和调节,同时阐述mAb治疗肿瘤的现状、存在的问题,以及通过改进更好的使用补体系统增强治疗性的mAbs的临床作用.

肺癌细胞自分泌VEGF对mCRPs的调控及其机制

目的:研究人非小细胞肺癌A549细胞自分泌VEGF对膜结合补体调节蛋白(membrane-bounal complement regulatory proteins,mCRPs)的调控及其机制。方法:RT-PCR法检测CD46、CD55、CD59、VEGF及其受体(KDR和FLT-1)和IL-8及其受体(CXCR1 CXCR2)mRNA在人非小细胞肺癌A549细胞的表达。MTT法检测抗VEGF抗体和抗IL-8抗体对A549细胞增殖的影响,流式细胞术检测抗VEGF抗体和抗IL-8抗体对A549细胞mCRPs表达水平的影响,Western blotting检测抗VEGF抗体对转录因子KLF2和磷酸化NF-κB p65蛋白表达的影响。结果:A549细胞表达膜结合型CD46、CD55和CD59 mRNA,亦表达VEGF及其受体(KDR和FLT-1)和IL-8及其受体(CXCR1和CXCR2)mRNA。抗VEGF抗体明显抑制A549细胞的增殖(P<0.05)。终质量浓度0.1μg/ml抗VEGF抗体封闭72 h,CD55和CD59 mRNA表达下降,膜结合的CD55和CD59蛋白分子表达降低(均P<0.05);胞质和核KLF2蛋白相对定量值分别从0.63和0.88下降至0.42和0.66,胞质和胞核磷酸化NF-κB p65蛋白相对定量值分别从0.44和0.28下降至0.37和0.19。结论:A549细胞可能通过自分泌VEGF增加NF-κB p65和KLF2转录因子水平,从而上调CD55和CD59的表达。

补体在单克隆抗体介导的肿瘤免疫治疗中的作用

被单克隆抗体激活的补体可以直接造成肿瘤细胞溶解或增强ADCC作用。然而肿瘤细胞表面通常有高水平表达的膜结合补体调节蛋白（mCRP）使其免受补体介导的杀伤作用。近期研究表明，阻断或克服肿瘤细胞的mCRP可显著提高单抗免疫治疗的疗效。另外，单抗辅以β-葡聚糖可以使iC3b沉积在肿瘤细胞表面并激活补体受体3（CR3）从而介导CR3依赖性细胞毒作用。这些都已成为现有单抗作用机制的有益补充。