结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的3D-QSAR研究及优化设计

结核分枝杆菌是导致结核病的病原体,1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶是结核分枝杆菌代谢的关键限速酶,因此被作为一个有潜力的抗菌靶点。收集了35个对结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(mtDXR)有体外抑制活性的膦胺霉素衍生物,运用比较分子场分析方法和比较分子相似性指数分析方法对它们进行三维定量构效关系研究,建立了相应模型。结果表明:CoMFA模型的最佳主成分值n=7,交互检验系数q^(2)=0.601,相关系数r^(2)=0.979;CoMSIA模型的最佳主成分值n=8,交互检验系数q^(2)=0.609,相关系数r^(2)=0.983。数据显示所建模型拥有较为可靠的预测能力。同时,利用分子对接进一步考察膦胺霉素类小分子抑制剂和靶点活性部位氨基酸残基的非键作用,结合3D-QSAR等势图,明确了该类化合物分子结构上可供加工和优化的区域,进而设计出14个全新的膦胺霉素衍生物,并对它们进行活性预测,得到了拥有更高预测活性的新化合物27m,为mtDXR抑制剂的进一步开发提供了理论依据和重要参考。