双吗啉类PI3Kα抑制剂的自组织分子场分析

采用自组织分子场分析(SOMFA)构建了39个双吗啉类磷脂酰肌醇-3激酶α(PI3Kα)抑制剂的三维定量构效关系模型。交叉验证相关系数(q2)、非交叉验证相关系数(r2)、标准偏差(SEE)分别为0.636、0.702和0.581,立体场和静电场的贡献分别为0.7和0.3,并用测试集进行了验证。测试集非交叉验证相关系数(r2pred)为0.808。该模型具有显著的统计学意义,为进一步开发新的双吗啉类PI3Kα抑制剂奠定了基础。

一类新型6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤核苷衍生物抗血小板凝集的3D-QSAR研究

通过自组织分子场分析(SOMFA)方法,对20个具有测试活性的2-烷硫基-6-烷氨基嘌呤核苷衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,得到预测能力最佳的SOMFA模型,其中交叉验证系数r2cv=0.801,非交叉验证系数r2=0.807,统计方差比F=75.281,标准方差s=0.130。同时,通过对该模型的立体场和静电场三维网格图进行分析,能够较清晰直观地为设计新型的高活性抗血小板药物分子提供理论指导。

色满醇类I_(Ks)钾通道阻断剂的三维定量构效关系研究(英文)

目的和方法本文运用自组织分子场分析法以35个色满醇类IKs阻断剂为训练集分子进行三维定量构效关系研究。结果计算结果显示,最优定量构效关系模型具有较高的交叉验证相关系数q2(0.698)以及线性回归系数r2(0701);同时以7个化合物作为测试集分子对该模型进行验证。结论计算结果表明该模型具有一定的预测能力,可应用于新型色满醇类IKs阻断剂的分子设计。

一类新型N型钙通道阻滞剂的比较定量构效关系研究

使用结构和量子化学参数对一系列N取代N-甲基二肽衍生物的N型钙通道阻滞活性进行了定量构效关系研究,并使用SOMFA方法建立了三维定量构效关系模型.结果表明分子的范德华体积和最低未占据轨道能量是影响化合物生物活性的主要因素.N原子上取代基的溶剂可及面积也对化合物的钙通道阻滞活性有重要影响.三维定量构效关系模型进一步支持了以上结果.这些研究结果可为设计更高活性的N型钙通道阻滞剂提供有价值的参考信息.

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2全新抑制剂的3D-QSAR研究

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MK-2)可以作为治疗类风湿性关节炎(RA)的靶标,并显示出巨大的潜力,此类酶的抑制剂用于治疗RA具有相当好的疗效,一系列β咔啉衍生物对于MK-2具有高的活性和选择性。通过自组织分子场(SoMFA)分析方法建立了MK-2抑制剂———β咔啉衍生物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。SoMFA模型的相关系数r2=0.731,交叉验证相关系数q2=0.686,标准偏差s=0.388,Fisher检验值F=63.538。该模型具有很好的稳定性和较为满意的预测能力。

N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

寻找α_1-肾上腺素受体拮抗剂化学结构与生物活性之间的关系,为设计新的α_1-受体拮抗剂提供理论依据,对28个N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α_1-受体拮抗剂,以自组织分子场分析法进行了三维定量构效关系研究。结果表明,最优SOMFA 模型得到交叉验证相关系数q^2为0.733,回归系数r^2为0.740,建立的3D-QSAR 模型应有一定的活性预测能力。

新型腺嘌呤类化合物的抗血小板凝集3D-QSAR研究

血小板凝集导致的血栓类心血管疾病正严重威胁着人类健康,故而抵抗血小板凝集对血栓类心血管疾病的治疗至关重要。嘌呤衍生物是具有抗血小板凝集活性的重要分子,研究嘌呤结构与抗凝效果之间的关系,对治疗血栓类疾病药物的研发具有重要指导意义。本文采用自组织分子场(SOMFA)对29个新型腺嘌呤化合物结构与抗凝活性之间的关系进行3D-QSAR分析,建立最佳SOMFA模型,交叉验证系数r^2可达0.87,非交叉验证系数r_(cv)~2可达0.83,统计方差比F值为183.41,标准方差s仅为0.05,表明该模型有较好的预测能力。测试集的r^2_(pred)为0.886,表明该模型对外部化合物的药物活性具有较为可靠的预测能力。同时,立体场和静电场的三维网格图显示了取代基空间体积及电荷分布规律对活性的影响,为下一步预测、设计及合成活性更高的抗凝集嘌呤分子提供理论指导。

一类来氟米特类似物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂作用模式的理论研究

目的:来氟米特是当今临床上类风湿关节炎疾病治疗中最具有显著病情缓解作用的抗风湿药物之一。本文分析二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)与其抑制剂的相互作用模式,以指导新型抗风湿药物的开发。方法:从1D3H晶体结构出发,采用基于配体-受体复合物相互作用的药效团研究方法,建立来氟米特活性代谢物A771726的药效团模型;以晶体中来氟米特活性代谢物A771726为模版,构建42个来氟米特类似物DHODH抑制剂的结构,经结构叠合,采用自组织分子力场分析方法(SOMFA),建立来氟米特活性代谢类似物DHODH抑制剂三维定量构效关系模型;并探讨DHODH与其抑制剂的相互作用模式。结果与结论:建立了合理的来氟米特活性代谢物药效团模型和DHODH抑制剂三维定量构效关系,并且2种方法所得的模型吻合。确定的DHODH与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发新型抗风湿药物。