N-(4-咪唑甲基)-羟乙基壳聚糖自组装胶束载槲皮素的研究

为了提高天然黄酮类化合物槲皮素的水溶性,将天然高分子材料壳聚糖进行两亲性衍生化制成N-(4-咪唑甲基)-羟乙基壳聚糖(MHC),作为槲皮素自组装聚合物胶束载体,并采用~1H NMR、元素分析法、芘荧光光谱法等进行了表征;同时采用单因素考察法进行了MHC-槲皮素胶束的工艺优化。结果表明,载体浓度为0.67%、槲皮素与MHC质量比为1∶10时可以获得粒径为(99.21±1.71)nm,Zeta电位为+(20.01±0.72)m V,载药量为(5.42±0.32)%的聚合物胶束;其体外释药曲线符合Higuchi方程Q=0.110 1t^(1/2)-0.064。槲皮素胶束和槲皮素溶液剂静脉注射给药后,在大鼠体内平均滞留时间分别是21.42和0.30 h,AUC_(0-t)分别为57.49和2.50μg·h/m L,表明采用MHC为载体材料的槲皮素自组装胶束具有较好的增溶、缓释以及提高生物利用度的作用,可作为槲皮素等抗肿瘤药物的载体。

胆固醇改性的羧甲基魔芋葡甘聚糖自组装胶束的制备及表征

通过合成的方法将亲脂性的胆固醇接枝到亲水性的羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)链上,接枝了胆固醇的CKGM具有了两亲性,可以在水溶液中自组装形成胶束.采用ZETA-电位、透射电镜(TEM)以及荧光探针技术对其自组装行为进行了研究.结果表明,其在水溶液中的ZETA-电位为-31.8mv,其临界胶束浓度(CMC)为2.59×10-3(mg/ml),自组装形成的胶束在透射电镜下形态为球形.

支化型交替聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)自组装胶束的制备及其乳化性能

利用支化型交替聚（苯乙烯-alt-马来酸酐） （BPSMA）在选择性溶剂DMF-H2O中自组装制备球形胶束，以该胶束作为新型颗粒乳化剂稳定油-水体系，探讨胶束浓度和pH对BPSMA胶束乳化性能的影响。用紫外分光光度计（UV-Vis）追踪了聚合物溶液自组装过程；粒径及Zeta电位分析仪和透射电子显微镜（TEM）表征了BPSMA胶束的基本性质；利用光学显微镜分析了乳液性质，扫描电子显微镜（SEM）观察了胶束在固化后的油滴表面的形貌。结果表明：BPSMA胶束具有优异的乳化效率，在极低的质量浓度下（0.25 -1.00 mg/mL）亦可长期稳定乳液；BPSMA胶束所稳定的乳液具有明显的pH响应性，当pH≤6时，胶束呈球形颗粒状吸附并稳定于油水界面，当pH〉6时，胶束从油水界面脱离，乳液破乳；此外，BPSMA胶束作为颗粒乳化剂还具备良好的普适性，可以长效稳定碳酸二辛脂、辛酸丙基庚酯、硅油、棕榈酸异辛酯和润肤油脂等。

新型温度敏感性自组装胶束P(NiPAAm-co-DMAA)-co-P(L-Ala)的合成和性能

通过原子转移自由基聚合(ATRP)合成了一种带有活性—NH2基团的温度敏感性亲水型共聚物P(NiPAAm-co-DMAA),并将其作为引发剂,合成了P(NiPAAm-co-DMAA)-co-P(L-Ala),其分子量分布(PDI)在1.3左右.聚合物通过自组装形成纳米胶束.透射电镜(TEM)结果表明,胶束大小200～300nm,具有明显的核壳结构.共聚物的最低临界溶解温度(LCST)为45.5℃.温度低于LCST时,聚合物溶解形成胶束;高于LCST时,胶束解离,聚合物不溶.聚合物对温度的响应是快速而可逆的.

千金子脂肪油自组装胶束对4种千金子素在大鼠体内肠吸收的影响研究

目的:研究不同千金子脂肪油用量的自组装胶束对4种千金子素(千金子素L1、L2、L3、L8)在大鼠体内肠吸收的影响。方法:以千金子脂肪油(用量分别为0、0.2、0.4、1、4 g/L)和脱氧胆酸钠为载体,过量加入4种千金子素(40 mg/L),制备包载4种千金子素的自组装胶束溶液,作为含药肠灌流液。取大鼠60只,建立在体单向肠灌流模型,按不同千金子脂肪油用量的含药肠灌流液分组进行不同肠段(十二指肠、空肠、回肠、结肠)的灌流实验。采用高效液相色谱法测定灌流前后肠灌流液中4种千金子素的含量;计算在不同肠段中4种千金子素的吸收速率常数(Ka)和小肠表观吸收系数(Peff);选择吸收效果较好的回肠段为对象,考察并计算4种千金子素的累积吸收量。结果:不同千金子脂肪油用量的自组装胶束均能使4种千金子素在各肠段的Ka值和Peff值呈现不同程度的升高。当千金子脂肪油用量为0.4 g/L时,4种千金子素在各肠段均呈现最大吸收,且与不含脂肪油组比较其Peff值均显著升高(P<0.05或P<0.01)。按不同脂肪油用量组各肠段的Ka、Peff值排序,4种千金子素在各肠段的吸收效果总体上呈现空肠最好、结肠最差的趋势。与不含脂肪油组比较,千金子脂肪油用量为0.2~4 g/L时,4种千金子素在大鼠回肠的累积吸收量均显著升高(P<0.05或P<0.01),且以0.4 g/L脂肪油用量组为最高。结论:不同用量千金子脂肪油与脱氧胆酸盐形成的自组装胶束能不同程度地增加千金子素L1、L2、L3、L8在大鼠各肠段的吸收量,且空肠为上述千金子素的主要吸收肠段。

磷脂胆碱聚乳酸自组装胶束的结构与性能

用与天然磷脂结构和相对分子质量类似的磷脂胆碱聚乳酸(Phosphorylcholine-containing poly(L-lactide),PLLA-PC)制备自组装胶束,采用透射电镜和激光共聚焦显微镜进行观察。研究结果表明:胶束为外壳亲水内核疏水的实心球;表面张力法测得临界胶束质量浓度(Critical micelle concentration,CMC)为23mg/L,显著低于天然磷脂胆碱质量浓度;当氯化钠质量分数低于0.9%时,CMC无明显变化,表明胶束在生理盐水中较稳定;胶束被稀释时,动态光散射测得胶束粒径和粒径分布均逐渐变小,表明体系是动态体系;在37℃恒温条件下放置15h,胶束数量、粒径和分布均变小,表明胶束可随时间降解;PLLA-PC胶束生物相容性好,可降解,可望成为新型的控释药物载体。

多西他赛pH敏感型聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-丙交酯)自组装胶束的制备及其性质

目的利用两亲性嵌段共聚物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-丙交酯)[poly(2-ethyl-2-oxazo-line)-poly(D,L-lactide),PEOz-PDLLA]的自组装性能制备pH敏感型多西他赛胶束,并对其相关性质进行考察。方法运用阳离子开环聚合反应得到PEOz-PDLLA,通过FITR、1H-NMR和凝胶色谱法对其结构进行表征,采用电位滴定法测定共聚物pKa,应用荧光探针技术确定临界胶束浓度(criticalm icelle concentration,CMC)。动态光散射法和Zeta电位测试仪测定胶束的粒径和Zeta电位。以薄膜分散法包载多西他赛,并用透析法研究载药胶束的体外释放度。结果PEOz-PDLLA的亲水/疏水段分子质量比值为0.76,pKa为6.41,CMC为0.8×10-3g.L-1。载药胶束包封率为94.9%、载药量质量分数为8.7%、平均粒径为(35.3±4.9)nm、Zeta电位为(25.51±2.14)mV,在pH5.0的释放介质中释药速度加快。结论PEOz-PDLLA嵌段共聚物可自组装形成胶束,高效包载多西他赛,体外释放具有pH敏感性。

两亲性多糖自组装胶束给药系统研究进展

天然的多糖是亲水性高分子,经疏水化修饰后,可以形成两亲性聚合物,通过分子间和分子内疏水部分的相互作用,形成具核-壳结构的自聚集胶束,而且两亲性多糖自组装胶束给药系统具有生物可降解性、低免疫原性和良好的生物相容性等优点,为药物传递系统带来了积极的前景。本文综述了两亲性多糖衍生物作为自组装载体的生物活性,聚合物胶束自组装的机理,以及近年来对几种天然多糖疏水修饰的研究进展。

氯丙醇分子印迹自组装胶束的制备及其电化学传感性能

以双亲性无规聚合物和氯丙醇为组装基元,在选择性溶剂中制得氯丙醇分子印迹胶束,并将其电沉积在金电极表面得到分子印迹电化学传感器。采用Zeta电位及纳米粒度分析仪、透射电子显微镜表征了组装环境对形貌的影响。乳酸量、盐浓度和氯丙醇浓度对印迹胶束的组装行为有较大影响,当氯丙醇浓度为10^(-10)~10^(-4) mmol/L时制得的电化学传感器具有良好的线性响应。

聚合物溶液自组装胶束的研究进展

双亲聚合物在选择性溶剂中通过亲水作用与疏水作用间力的平衡,可自组装形成核-壳型超分子有序结构(聚合物胶束);通过聚合物分子设计、制备条件选择,可得到各种形态、结构和功能的聚合物胶束;将胶束进行核交联或壳交联,可使其结构得到固定,有利于进一步的物理及化学改性及应用。简要论述了各种新型聚合物的胶束特征、制备方法、影响因素及研究的最新进展及其在医药上的应用前景。

羊脂油对淫羊藿活性黄酮自组装胶束模拟形成的影响

该文通过模拟人体内环境,研究羊脂油作用下淫羊藿活性黄酮自组装胶束的模拟形成,同时研究了不同产地(青海、江苏、安徽)、不同来源(山羊和绵羊)、不同部位(肚子油和尾巴油)的12批羊脂油以及羊脂油中主要脂肪酸类成分(硬脂酸、棕榈酸、油酸)对淫羊藿活性黄酮自组装胶束形成的影响。结果表明在羊脂油作用下,模拟形成的胶束呈分散状态,类球形且表面光滑。以粒径、电位、包封率、载药量等为指标对制得的胶束进行考察,发现产地为青海的绵羊制得的胶束较稳定,包封率较高。羊脂油中3种主要脂肪酸类成分能促进淫羊藿活性黄酮自组装胶束的形成,但羊脂油整体作用效果更好。以上研究证实羊脂油促进了淫羊藿活性黄酮自组装胶束的模拟形成,为进一步研究其作为淫羊藿炮制辅料的增效作用,促进淫羊藿活性黄酮的吸收奠定了基础。

基于体内自组装胶束形成机制的羊脂油炙淫羊藿增效机制研究思路与探讨

应用辅料炮制中药,是我国传统制药技术的一大特色。如何采用现代科学技术揭示辅料炮制的科学内涵,是中药炮制研究的核心。淫羊藿为传统补益类中药,经羊脂油制后可增强温肾助阳的作用。然而目前文献研究从化学成分和药理作用2个方面尚不能全面解释辅料羊脂油的炮制机制。该文结合羊脂油所含脂肪酸类成分具有脂肪长链和表面活性的特点,并基于自组装药物传递系统的理论基础,以及淫羊藿黄酮自组装胶束模拟形成和促吸收的实验基础,创新性提出基于"自组装胶束"体内形成机制研究羊脂油炙淫羊藿的作用机制假说,同时详细阐述了自组装胶束对淫羊藿黄酮促吸收作用和增效机制的研究思路和方法,对揭示中药"油炙"的科学内涵具有重要的理论意义和应用价值。

基于体内自组装胶束形成机制探究羊脂油炙淫羊藿对大鼠温肾助阳的增效作用

淫羊藿传统炮制方法为羊脂油炙,具有增强淫羊藿温肾助阳的作用。该文采用腹腔注射氢化可的松法建立大鼠肾阳虚模型,以大鼠体征,血清睾酮、皮质酮含量,组织病理学检查等为评价指标,研究在辅料羊脂油的作用下,淫羊藿总黄酮在体内自组装形成胶束后对肾阳虚大鼠的增效作用。肾阳虚大鼠灌胃淫羊藿总黄酮和总黄酮胶束后,2组大鼠与模型组相比,体征及各项生化指标趋于正常,下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴功能紊乱得到有效改善。实验结果表明,淫羊藿总黄酮及其自组装胶束都具有温肾壮阳的作用,其中以炙淫羊藿增强效果为佳。证明在羊脂油作用下,淫羊藿总黄酮可在体内自组装形成胶束,改善下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴及主要性腺组织睾丸的病理状况,发挥增强淫羊藿温肾助阳的功效,进一步揭示了淫羊藿炮制辅料羊脂油的增效机制。

以羊脂油制备淫羊藿黄酮自组装胶束对其生物利用度的增效作用研究

目的研究淫羊藿经羊脂油炮制后对黄酮类成分生物利用度的影响。方法采用药理效应法与血药浓度法分别测定淫羊藿总黄酮与淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ的生物利用度。结果淫羊藿黄酮在羊脂油的作用下自组装形成胶束后,淫羊藿总黄酮、淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ与原形药物相比,ρ_(max)分别提高了77.94%、38.99%和49.90%,AUC_(0-t)分别提高了95.19%、37.76%和43.49%,AUC_(0-∞)分别提高了119.35%、35.37%和46.26%。各药动学参数显示在炮制辅料羊脂油的作用下,淫羊藿活性黄酮自组装形成胶束后,生物利用度显著提高。结论炮制辅料羊脂油提高了淫羊藿黄酮生物利用度,促进了其在体内的吸收。

积雪草酸自组装胶束的构建及其大鼠体内药动学研究

目的以两亲性材料壳聚糖-去氧胆酸聚合物为载体制备积雪草酸(AA)自组装胶束(AA-CS-DCA PMs),并研究胶束在大鼠体内的药动学特点。方法采用超声分散法构建AA-CS-DCA PMs,采用包封率、载药量、粒径、Zeta电位等指标对胶束进行表征,通过体外释放考察胶束的释药特性。进一步建立清醒大鼠胆汁引流模型,采用柱前衍生化HPLC方法测定胆汁中药物质量浓度,并通过达峰时间(t_(max))、峰浓度(C_(max))、药物排泄速率-时间曲线下面积(AUC0~t)评价口服胶束的体内药动学特点。结果所构建的载药胶束粒径为(70.5±9.8)nm,Zeta电位为(38.4±0.8)mV;药物AA包封率为(77.8±1.2)%,载药量达到(11.7±0.2)%;体外释放试验中,药物没有明显的突释现象,具有缓释特征。载药胶束经胆汁排泄的C_(max)(26.05±3.04)μg/h是对照组(原料药)(9.19±1.12)μg/h的2.8倍,tmax显著延长(2 h vs 1 h),体内消除明显减慢,其消除半衰期t_(1/2)(2.68±1.71)h是对照组(1.49±0.38)h的1.8倍。反映药物吸收程度的生物利用度AUC_(0～t),与对照组相比提高了200%[(99.05±12.83)μg vs(33.56±8.33)μg]。结论 AA经自组装胶束包封后,体内药物水平明显提高,作用时间延长,极大提高了AA的口服生物利用度。

β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束的制备和抗肿瘤活性研究

目的研究β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束的制备、溶血性和体内外抗肿瘤活性。方法采用自组装方法制备了β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷的纳米胶束,考察了胶束在大鼠全血中的溶血性,研究了胶束在不同细胞上的体外活性,以荷HT29肿瘤细胞的小鼠为模型,研究了胶束的体内抗肿瘤活性。结果β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷在水性介质中能自组装成粒径较小的纳米胶束。该胶束能显著降低α-常春藤皂苷的溶血性;在体外细胞实验中,胶束的抗肿瘤活性明显低于α-常春藤皂苷,这可能与在体外环境中α-常春藤皂苷不能从胶束中释放出来有关。β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束在HT29荷瘤小鼠体内显示非常好的抗肿瘤活性。结论β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束为皂苷的减毒增效提供了一个非常好的研究模式。

炮制辅料羊脂油对宝藿苷Ⅰ-胆酸盐自组装胶束形成与吸收的影响

淫羊藿传统炮制方法为羊脂油炙,具有增强淫羊藿温肾助阳的功效。该文创新性从药剂学角度,基于淫羊藿黄酮自组装胶束体内形成机制,探讨炙淫羊藿炮制辅料羊脂油的增效机制。选取炙淫羊藿代表性黄酮成分宝藿苷Ⅰ,通过测定胶束粒径、电位及透射电镜观察胶束形态,并采用Caco-2细胞模型、大鼠在体肠灌流模型以及体内血药浓度法,研究羊脂油对宝藿苷Ⅰ-胆酸盐自组装胶束形成与吸收的影响。淫羊藿活性黄酮宝藿苷Ⅰ能够在脱氧胆酸钠的作用下自组装形成胶束,加入炮制辅料羊脂油后,胶束粒径降低、电位绝对值升高、多分散系数PDI降低、包封率及载药量均有显著提高,显示羊脂油能明显改善胶束在体内的形成。加入羊脂油后,宝藿苷Ⅰ在Caco-2单层细胞模型中的转运及大鼠在体肠灌流模型中4段肠道(十二指肠、空肠、回肠、结肠)的渗透系数较宝藿苷Ⅰ-胆酸盐胶束组提高,而体内药动学研究表明加入羊脂油形成胶束后宝藿苷Ⅰ在大鼠体内的生物利用度明显改善,进一步证明炮制辅料羊脂油能够促进宝藿苷Ⅰ自组装胶束的形成与吸收,从而发挥其增效作用。

蓝萼甲素自组装纳米胶束的制备与性质研究

目的制备蓝萼甲素自组装纳米胶束,并考察其性质。方法以三嵌段聚合物聚酯-聚乙二醇(PLGA-PEG-PLGA)为载体,采用溶剂蒸发法制备蓝萼甲素胶束,并通过正交实验筛选最佳制备工艺;采用芘荧光探针法测定临界胶束浓度(CMC),透析法测载药胶束包封率和载药量,Zetasizer nano ZS仪测定其粒径和Zeta电位,透射电镜观察形态,并对其体外释放进行研究。结果胶束的CMC为2.5×10-3mg.mL-1;平均粒径(62.49±0.60)nm,电位为(-25.4±0.4)mV;平均包封率(84.85±2.00)%;平均载药量(5.36±1.00)%;体外缓释约12 h,符合Higuchi方程。结论用三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA可制备蓝萼甲素纳米胶束,因其缓释和纳米粒度特性而具有良好的应用前景。

肝素接枝藤黄酸自组装胶束的制备及体外抗肿瘤活性研究

目的:通过共价结合制备肝素-藤黄酸接枝物(GA-Hep),考察GA-Hep胶束的性质及体外抗肿瘤活性。方法:通过酰胺键将藤黄酸与肝素连接制备GA-Hep,透射电镜观察胶束形貌、纳米粒度仪分析胶束的粒径及Zeta电位、荧光分光光度计检测临界聚集浓度(critical aggregation concentration,CAC)、噻唑蓝(MTT)法考察自组装胶束体外对肺癌细胞A549细胞的抑制作用。结果:GA-Hep胶束为球形,平均粒径(163±1.16)nm,Zeta电位为(-29±0.91)m V,取代度为(44.50±0.15)%,CAC值为(0.004±0.000 61)mg·m L-1,体外抗肿瘤试验结果表明GA-Hep对A549细胞的IC50为(31.22±0.14)μg·m L-1。结论:该研究表明GA-Hep具有较高的载药量,并形成稳定的胶束,同时保留了藤黄酸的抗肿瘤活性。

丹参酮ⅡA-甘草酸自组装纳米胶束的制备及体外抗脑胶质瘤评价

目的将丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡA,TanⅡA)封装于甘草酸(Glycyrrhizic acid,GL)中自组装得到胶束,考察其制备工艺并对产物进行表征,同时进行体外抗胶质瘤细胞活性评价。方法采用薄膜分散法制备载丹参酮ⅡA-甘草酸自组装胶束(TanⅡA-GL/Micelle,TGM)。测定TGM的粒径、多分散系数以及Zeta电位;透射电子显微镜观察TGM的形态特征;高效液相色谱法测定TGM的包封率;透析袋法考察TGM的药物释放情况。倒置荧光显微镜考察TGM体外跨血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)的能力;定量考察细胞摄取的具体机制;MTT法考察游离TanⅡA、游离GL和TGM分别对鼠源性脑胶质瘤细胞GL261的细胞毒性;流式细胞仪检测游离TanⅡA、游离GL及TGM对GL261的细胞凋亡作用。结果薄膜分散法是制备载丹参酮ⅡA-甘草酸自组装胶束的最佳工艺方法;TGM粒径约为(121.87±5.85)nm,TanⅡA包封率为(88.54±14.27)%,呈类球形形态,制剂均一稳定;可在5 h左右释放包载药物。TGM具有良好的跨BBB能力;脑胶质瘤细胞摄取自组装胶束的机制为通过网格蛋白介导的胞吞来进行制剂的摄取;对于脑胶质瘤细胞GL261具有良好的细胞毒性;细胞凋亡实验结果表明,TGM相较于Free TanⅡA、Free GL组显著提高细胞凋亡水平,促细胞凋亡率分别由12.28%、13.32%上升至31.16%。结论GL与Tan IIA通过自组装形成了纳米胶束,有效克服TanⅡA生物利用度低、水溶性差等缺点。TGM可有效跨越BBB,通过网格蛋白介导的胞吞途径被脑胶质瘤细胞摄取,具有良好的细胞毒性与促细胞凋亡能力。