1型糖尿病动物模型研究进展

1型糖尿病(T1DM)是以胰岛素极度缺乏为主要特征的自身免疫性疾病,其发病率和死亡率在全球范围内正在快速的增长,已被列为医学界三大疑难病之一,严重的威胁着人类的健康。目前,糖尿病发病的主要机制依然不明,研究者只能通过构建动物模型的方式来探求其主要的发病机理,但现有动物模型不能很好的模拟人类疾病的自然过程,相信实验性自身免疫性T1DM动物模型的提出,将为T1DM的治疗带来曙光。本文对国内外现有的T1DM动物模型进行了综述。

成纤维细胞生长因子21对1型糖尿病动物模型的肝糖代谢影响及机制研究

成纤维细胞生长因子(FGF)-21是FGF家族的成员之一.作为近年发现的一种新的糖代谢调节因子,大量研究表明,FGF-21是一种不依赖胰岛素,能够独立降糖的2型糖尿病治疗潜力型药物.但是,能否应用于1型糖尿病的治疗,国内外目前尚无报道.通过改良传统造模方法,诱导小鼠缓慢产生糖耐量异常,研究FGF-21对此类模型的糖代谢影响及肝糖代谢机制.通过检测FGF-21短期注射和长期注射后模型动物血糖的变化,研究FGF-21在模型动物上对血糖的调控效果.采用实时定量PCR检测FGF-21对模型动物肝脏中葡萄糖转运蛋白(GLUT)1、4 mRNA的表达影响.利用蒽酮法检测模型动物肝脏中糖原合成量.实验结果显示,FGF-21能够调节1型糖尿病动物的血糖水平,并呈剂量依赖性.同时,首次在1型糖尿病动物模型上证实了低剂量FGF-21(0.125 mg/kg)与胰岛素的协同作用效果优于相同剂量FGF-21和胰岛素单独注射的效果.治疗结果表明,FGF-21能够维持1型糖尿病动物模型血糖在正常范围,效果优于胰岛素.实时定量PCR结果发现,与胰岛素上调GLUT4 mRNA表达量不同的是,FGF-21作用动物模型8周后,GLUT1 mRNA表达量显著提高,长期的FGF-21与胰岛素协同注射使GLUT1、4 mRNA表达量同时显著提高.长期FGF-21与胰岛素协同注射组和高剂量FGF-21注射均可显著提高模型动物肝糖原的合成.结果表明,FGF-21促进动物模型糖代谢机制与增加GLUT1表达、增加糖原合成作用有关.为临床应用FGF-21治疗1型糖尿病,增加胰岛素敏感性提供了理论依据.

自身免疫性甲状腺功能减退症与1型糖尿病患者血管并发症的关系

目的 探讨自身免疫性甲状腺功能减退症与1型糖尿病(T1DM)患者血管并发症的关系。方法 对105例T1DM患者随访至2023年6月,统计血管并发症发生情况。采用单因素分析及多因素Logistic回归分析探讨T1DM血管并发症的危险因素。结果 105例患者完成随访94例,失访11例;随访时间14~39个月,中位随访时间19个月。94例患者中发生血管并发症49例,发生率为52.13%。单因素分析显示,T1DM患者发生血管并发症情况在年龄、T1DM病程、空腹血糖(FBG)水平及吸烟、自身免疫性甲状腺功能减退症占比方面,存在统计学差异(P<0.05或0.01)。Logistic回归分析显示,年龄、吸烟、T1DM病程、FBG、自身免疫性甲状腺功能减退症是T1DM患者血管并发症的危险因素(P<0.05或0.01)。结论 自身免疫性甲状腺功能减退症是T1DM患者发生血管并发症的危险因素。

SD大鼠2型糖尿病动物模型的建立及胰腺组织SUR1 mRNA的表达

[目的]链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)结合高糖高脂饮食诱导建立2型糖尿病大鼠模型,检测体重、血糖、胰岛素、胰岛素敏感指数(ISI)、胰腺组织SUR1 mRNA表达的变化。[方法]30只健康雄性SD大鼠随机分为模型组(20只)、空白组(10只)。模型组喂饲高糖高脂饲料4周后,用STZ 30mg/(kg·bw)一次性左下腹腔注射。检测注射STZ后第1周、第4周、第8周、第12周空腹体重、血糖、胰岛素、胰岛素敏感指数等指标,进行统计分析。剖杀大鼠,取胰腺,RT-PCR方法检测胰腺组织SUR1 mRNA的表达。[结果]动物成模率为75%。注射STZ后1、4、8、12周,模型组血糖值均明显升高,与空白组比较,P<0.01;ISI均明显降低,与空白组比较,P<0.01。模型组SUR1 mRNA表达显著低于对照组(P<0.05)。[结论]STZ一次性左下腹腔注射结合高糖高脂饮食可成功诱导2型糖尿病大鼠模型。SUR1 mRNA的降低可能是糖尿病发病的分子机制之一。

1型糖尿病阴阳两虚证动物模型的制作与机理研究

目的:建立1型糖尿病阴阳两虚证动物模型,测定皮质醇、游离三碘甲状原氨酸(FT3)、胰岛素(INS)、血栓素B_2(TXB_2)、6-Keto-PGF_(1α)水平变化。方法:SD大鼠60只,链脲佐菌素(STZ)腹腔注射制作糖尿病模型(血糖≥16.7mmol/L)后,用中药青皮、枳壳、干姜、黄柏复方灌胃制作中医阴阳两虚证候模型,用金匮肾气丸进行反证治疗。结果:模型组、中药造模组大鼠血浆TXB_2、6-keto-PGF_(1α)及其比值较正常组均降低,但差异无显著性意义(P>0.05);金匮肾气丸组TXB_2值较模型组显著升高(P<0.05);6-Keto-PGF_(1α)值各组间比较,差异均无显著性意义(P>0.05)。模型组、中药造模组、金匮肾气丸组皮质醇较正常组显著增高(P<0.05);金匮肾气丸组较中药造模组有下降趋势。模型组FT3较正常组显著降低(P<0.05),金匮肾气丸组较正常组显著降低(P<0.05),较中药造模组有下降趋势。正常组、模型组、中药造模组胰岛素无显著改变,金匮肾气丸组显著升高(P<0.01)。电镜下可见模型组动物较正常组动物的胰岛、肾脏、肾上腺都发生了明显的病理改变。结论:中药青皮、枳壳、干姜、黄柏复方灌胃能制作糖尿病大鼠阴阳两虚证动物模型,其机理可能与皮质醇升高、FT3降低有关,金匮肾气丸有治疗作用,进一步说明该方法制作1型糖尿病阴阳两虚证候的动物模型的可行性。

1型糖尿病动物模型和干细胞治疗的研究进展

1型糖尿病是一种由于自身免疫介导的胰腺β细胞遭受破坏而导致的慢性疾病。治疗1型糖尿病的方法是胰岛素注射或者胰岛移植,但是这些治疗方法受到费用昂贵、药物依赖以及移植供体匮乏等因素的限制。干细胞移植是目前1型糖尿病最具潜在应用价值的治疗方案。本文综述了1型糖尿病常用动物模型,及干细胞治疗1型糖尿病的研究现状,以期为后续研究提供参考。

成人迟发自身免疫性糖尿病与1、2型糖尿病临床表现的比较

目的 探讨成人迟发自身免疫性糖尿病 (L ADA)的临床特征。 方法 评价谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)、胰岛细胞抗体 (ICA)阳性 L ADA患者各种急性和慢性并发症的患病率 ,并与速发型 1和 2型糖尿病 (DM)相比较。 结果 L ADA患者的年龄、BMI、空腹及餐后 C肽水平介于 1和 2型 DM之间。L ADA组 2 9%患者有酮症 ,再次酮症的频度与 1型相似 ,但至首次酮症的时间较长。视网膜病变患病率为 19.5 % ,与 1型 DM相似 ;白内障患病率为 4 8.8% ,与 2型 DM相似 ;冠心病患病率与 2型 DM相似 ,高血压患病率介于 1、2型 DM之间。L ADA组有微量白蛋白尿者较少 ,3组间显性肾病变、周围神经病变和高脂血症的患病率相似。 结论 L ADA的临床特征及急性和慢性并发症的患病率与 1和 2型

儿童1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病12例临床分析

目的 分析儿童 1型糖尿病 (T1DM )合并自身免疫甲状腺疾病 (AITD)对T1DM治疗的影响。 方法 1993～ 2 0 0 2年在我院诊治的T1DM患儿合并甲状腺疾病者 12例。对患儿的病史、家族史、体格检查及内分泌相关检查的结果进行分析。抗体检查 :GAD Ab、IAA、ICA、TG Ab、TPO Ab、TRAb和肾上腺皮质细胞浆抗体 (ACC)。采用t检验将T1DM合并Graves病 (GD)与合并桥本甲状腺炎 (HT)者进行糖化血红蛋白 (HbA1c)和胰岛素用量的分组比较 ;采用秩和检验对病程进行比较。 结果 该组儿童患GD和HT者 ,分别为 4例和 8例。T1DM和AITD发病间隔为 0～ 10年 ;GD的临床表现可不突出。有内分泌家族史者占 2 5 %。GD控制前患儿的HbA1c分别为 10 %、12 %和 14 % ,1例结束GD疗程者的HbA1c为 7 8%。合并HT者的糖尿病代谢控制相对较好 ,HbA1c为 7 2 %～ 10 % ,1例新诊断T1DM合并HT且尚未治疗HT的患儿 ,HbA1c为 6 3%。经t检验显示两组患儿的HbA1c差异有显著意义 (P =0 0 11) ,而病程和胰岛素用量差异无显著意义。 结论 该组患儿女性多于男性 ;HT患儿较GD患儿为多 ;有较强的内分泌疾病家族史。AITD影响糖尿病控制。T1DM患儿宜定期进行甲状腺自身抗体和甲状腺功能检查。

自身免疫性1型糖尿病相关的CD8^+ T细胞表位

自身免疫性1型糖尿病是遗传易感个体中T细胞介导的选择性破坏胰腺β细胞引起的一种自身免疫性疾病。自身反应性CD4+T辅助细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)在MHCⅡ和Ⅰ类分子的背景下分别识别β细胞表面肽段,作用于一个最终导致β细胞死亡的过程中。而CTLs被认为是导致β细胞破坏更为主要的原因。自身反应性CTLs在识别β细胞上的表位后随着T细胞受体的激活从而引发β细胞凋亡,因此近来涌现的研究均致力于发现并验证这些特异性CD8+T细胞表位中。

糖尿病心肌病动物模型的建立（英文）

背景:糖尿病性心肌病是导致糖尿病患者死亡率增加的重要因素,是一种严重的糖尿病并发症。因此为研究糖尿病心肌病的发病机制及诊疗提供有效的实验动物模型显得尤为重要。目的:探索关于构建Wistar大鼠糖尿病心肌病动物模型的方法。方法:将40只大鼠随机分为对照组(n=10)和糖尿病心肌病组(n=30)。糖尿病心肌病组应用链脲菌素60 mg/kg一次性腹腔注射法构建糖尿病心肌病大鼠模型;对照组大鼠给予等体积的枸橼酸缓冲液。两组大鼠均以非高脂高糖的普通饲料喂养。结果与结论:与对照组相比,糖尿病心肌病组大鼠在腹腔注射链脲菌素3周后血糖显著升高,心肌细胞排列紊乱,细胞核大小不规则,心肌组织内胶原含量明显增多且胶原纤维粗大排列紊乱,同时反映糖尿病心肌病心肌纤维化的转化生长因子β1和Ⅰ型胶原的mR NA和蛋白表达水平亦明显增高。说明一次性腹腔注射大剂量的链脲菌素(60 mg/kg)并给予非高脂高糖的普通饲料喂养,可以构建稳定的1型糖尿病心肌病模型,方法安全有效,可行性高。

成人与儿童1型糖尿病甲状腺自身免疫性相关性的研究

目的:研究1型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)患者甲状腺自身免疫抗体与胰岛自身抗体及甲状腺功能的关系、成人与儿童患者甲状腺自身免疫性的差异。方法:对491例T1D患者进行临床资料的收集及甲状腺功能、甲状腺及胰岛自身抗体的检测。结果:22.0%的T1D患者合并甲状腺自身抗体(T-Ab)阳性(女性占62%);T-Ab阳性患者其胰岛自身抗体阳性率均较T-Ab阴性者高(P均<0.05);甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性率与5种胰岛自身抗体阳性率均成正相关(P<0.05),而甲状腺球蛋白抗体(TGAb)仅与谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)相关(P=0.005);多胰岛自身抗体阳性患者T-Ab阳性率显著高于单个胰岛自身抗体阳性及T-Ab阴性者(30.2%,P=0.000);成人T1D患者22.6%出现T-Ab,其中TGAb及TPOAb均阳性的患者较儿童多(双甲状腺抗体阳性:57.8%vs 36.4%,P=0.028);TPOAb与TGAb均阳性的患者血清促甲状腺素(TSH)水平较高(P=0.008),其发生甲状腺功能异常风险高(甲状腺功能异常:64.2%vs 30.9%,P=0.002)。结论:成人及儿童T1D均易合并出现甲状腺抗体阳性,其中女性、GADA阳性、多胰岛自身抗体阳性者自身免疫性甲状腺疾病(AITD)发病风险更高;成人患者AITD发病风险与儿童无明显差异,但甲状腺自身免疫程度更剧烈;合并多甲状腺自身抗体阳性的患者更易出现甲状腺功能异常,需密切跟踪随访。

表达人TCRα转基因小鼠1型糖尿病模型的建立及其免疫机制的初步研究

目的建立T细胞介导的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)动物模型,为进一步研究该病发病免疫机理奠定基础。方法将雌雄各10只系统表达人T细胞受体α基因(T cell receptor,TCRα)小鼠随机分为模型组和对照组,其中模型组小鼠腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)每次100 mg/(kg·bw),间隔1 d后再注射一次,对照组注射等量的生理盐水;注射后每周测定一次血糖和体重,当出现重度糖尿病临床表现时处死,其余小鼠注射后8周处死,观察胰腺组织病理学改变,并进行外周血淋巴细胞亚群,以及血清胰岛素和细胞因子的测定。结果模型组小鼠发病率为10/10,对照组为0/10;模型组外周血T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平较对照组均有显著降低(P<0.01),B细胞表型CD19+水平与对照组差异无显著性(P>0.05);注射STZ后约8周,模型组血清胰岛素、IFN-γ、TNF-β较对照组差异有显著性(P<0.01),IL-2高于对照组但差异无显著性(P>0.05)。结论在系统表达人TCRα基因小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)后2～8周可建立稳定1型糖尿病的小鼠模型。

成人隐匿性自身免疫性糖尿病与儿童青少年1型糖尿病的临床特点比较

目的分析成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）与儿童青少年1型糖尿病（T1DM）的临床特点。方法以LADA患者17例（LADA组）和儿童青少年T1DM患者25例（儿童青少年T1DM组）为研究对象,比较两组患者的基础情况、代谢特点、免疫反应以及急慢性并发症。结果在基础情况方面,虽然LADA组有家族史的比率高于儿童青少年T1DM组,但是差异无统计学意义（χ^2=1.993,P〉0.05）。在代谢特点方面,LADA组的空腹C肽和餐后1、2、3hC肽水平明显高于儿童青少年T1DM组,差异有统计学意义（P〈0.01）。关于免疫反应,LADA组的ICA阳性率高于儿童青少年T1DM组,差异有统计学意义（χ^2=4.748,P〈0.05）。关于急慢性并发症,LADA组合并糖尿病周围神经病变、高血压及动脉硬化者较儿童青少年T1DM组均明显增多,差异有统计学意义（P〈0.05）;LADA组合并酮症酸中毒较儿童青少年T1DM组减少,差异有统计学意义（χ^2=6.461,P〈0.05）。结论 LADA患者的空腹C肽和餐后1、2、3hC肽水平明显高于儿童青少年T1DM患者;LADA患者的ICA阳性率高于儿童青少年T1DM患者;LADA患者合并糖尿病周围神经病变、高血压及动脉硬化者较儿童青少年T1DM患者明显增多,合并酮症酸中毒较儿童青少年T1DM患者减少。

弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进伴1型糖尿病、自身免疫性肝病和血清CA125极度升高一例

1临床资料 患者女,41岁。因颈部肿大1年,气急、消瘦半个月,于2008年11月21日收入上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科。1年前无诱因下出现颈部肿大,当时未诊治。半个月前自觉气急伴进行性体重下降10kg、腹胀、下肢水肿、视物模糊,无怕热、多汗、纳亢等。

警惕披着“2型外衣”的1型糖尿病——谈成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊治

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）是一种貌似2型糖尿病的1型糖尿病，临床并非罕见。诊断LADA有一定困难，对初诊糖尿病的患者常规进行胰岛β细胞抗体的检测，可以提高LADA的诊断率。一旦患者确诊为LADA，即应该早期使用胰岛素治疗，避免应用口服胰岛素促泌剂，做到尽可能保护残存的β细胞功能，为良好地控制血糖创造条件。

1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病与维生素D的研究进展

1型糖尿病(T1DM)是由胰腺组织的炎症破坏引起的自身免疫性疾病,研究显示患有T1DM的患者罹患腺体自身免疫性疾病的风险较高,尤其是自身免疫性甲状腺疾病(AITD)。维生素D是脂溶性维生素,主要涉及钙/磷酸盐体内稳态和骨骼矿化,观察性研究和荟萃分析表明,维生素D的循环水平与许多常见疾病(包括内分泌疾病,慢性疾病,癌症进展和自身免疫性疾病)的结局存在关联。本文就T1DM、AITD、低维生素D血症等方面作一综述。

1型糖尿病与其他自身免疫性疾病

1型糖尿病(T1DM)是一种以高血糖为主要直接表现的自身免疫性疾病。我国发病率增加明显,疾病负担重,患者身心健康及生活质量均受到严重影响,治疗现状急需改进,故倍受关注[1]。且因内分泌系统疾病与疾病自身免疫过程的密切相互作用,使得T1DM患者更易合并其他自身免疫性疾病,进而有更大可能被诊断为自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)。APS是因自身免疫致使机体出现2种或2种以上内分泌腺和(或)非内分泌腺体障碍综合征。因临床表现及分型的复杂,往往会忽略T1DM与APS之间的关系,且因各种疾病症状表现多样,隐匿起病,发生无确定模式,往往得不到及时诊治。加上疾病对日常生活的影响,患者往往有严重的心理测量学缺陷,改善他们的身心健康状况至关重要[2]。

PD-1抑制剂导致免疫性胰腺炎所致暴发性1型糖尿病案例报道

随着免疫检查点抑制剂(ICI)在实体肿瘤治疗中的广泛应用,相关不良反应也逐渐增多,但由于其不良反应较为少见,容易被临床医生忽视。本文报道的1例PD-1抑制剂导致免疫性胰腺炎所致的暴发性1型糖尿病(F-T1DM)案例,为检验人员于工作中发现检验结果的异常,经过思考分析,以及及时与临床医生沟通,明确了疾病的诊断,帮助患者及时得到精准的治疗的案例。笔者希望该报道能够加强临床医生对于ICI少见不良反应的关注,从而避免严重并发症的发生。

基因CD247与1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究进展

糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病已成为当前研究的热点,1型糖尿病(T1DM)患者易同时合并各种自身免疫性疾病,其中自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是与1型糖尿病相关的最常见的自身免疫疾病。1型糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病的发生与遗传易感性有关,已有多个全基因组连锁扫描(GWLS)研究证明T1DM与AITD的发生与多个基因位点相关,包括PTPN22、CTLA4、HLA-DRB1、INS、IFIH1及C12orf30基因等,其中,近些年新发现的相关基因位点CD247,其主要编码CD3ζ链,通过参与TCR/CD3复合物的装配和稳定以及信号转导,而介导1型糖尿病和自身免疫性疾病的发生。本文对新的基因位点CD247进行简要综述。