致死性发育不良Ⅰ型与成纤维细胞生长因子受体-3致病基因

致死性发育不良(TD)是一种严重的短肢侏儒症,临床上以四肢短小、胸腔狭窄、脑积水等为特征,是由成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)基因突变所致。根据患者是否有弯曲的股骨,将TD分为TDⅠ和TDⅡ两种亚型,TDⅠ患者股骨弯曲,伴有或不伴有三叶草头骨,TDⅡ患者有直的股骨,均具有严重的三叶草头骨。本文主要就TDⅠ临床表现,致病基因FGFR3的结构、功能、致病机制和产前诊断的有关进展作一综述。

FGFR3基因相关性短肢发育异常胎儿X线分析

目的探讨软骨发育不全、致死性骨发育不良Ⅰ型等成纤维细胞生长因子受体3基因(fibroblast growth factor 3,FGFR3)相关性短肢发育异常胎儿X线特点。方法取产前超声疑诊、经FGFR3基因检测确诊的6例软骨发育不全和9例致死性骨发育不良Ⅰ型引产胎儿为研究组(ACH组和TDⅠ组),65例因计划生育或其他原因引产的骨骼发育正常胎儿为对照组。3组胎儿引产后行全身整体正侧位X线检查,定性分析3组胎儿全身骨骼发育特点,定量比较分析3组胎儿坐骨切迹角度、肱骨长/宽、股骨长/宽、第一腰椎长/高、腰椎椎弓根间距比(L4/L1)、腓骨长/胫骨长等指标。结果 ACH组胎儿X线表现:6/6例为长骨干骺端膨大、火焰状、边缘不光整;5/6例长骨粗短、方形髂骨、鱼嘴状坐骨切迹。TDⅠ组胎儿X线表现:9/9例显示长骨极其短小、椎体扁平、椎间盘间距增宽、"电话接收器"状股骨、干骺端边缘不光整和喇叭口样改变、方形髂骨、鱼嘴状坐骨切迹;8/9例"电话接收器"状肱骨、巨颅。研究组坐骨切迹角度小于对照组,2组均数±标准差分别为67.9°±16.0°和109.0°±10.3°。3组胎儿肱骨长/宽、股骨长/宽、第一腰椎长/高差别具有统计学差异:依正常组、ACH组、TDⅠ组次序,肱骨和股骨有逐渐短粗的变化趋势,第一腰椎有逐渐扁平的变化趋势。3组胎儿腰椎椎弓根间距比(L4/L1)差异无统计学意义,说明ACH组和TDⅠ组胎儿腰椎椎弓根间距比(L4/L1)无病理改变。3组胎儿腓骨长/胫骨长具有统计学差异,但3组胎儿均无腓骨长于胫骨。结论软骨发育不全和致死性骨发育不良Ⅰ型胎儿X线均表现为长骨粗短、方形髂骨、鱼嘴状坐骨切迹等,但后者X线畸形程度更重—长骨极其短小,表现更典型—"电话接收器"状股骨和肱骨、胸廓狭小、椎体扁平、椎间盘间距增宽。与儿童或成人期软骨发育不全不同,胎儿期患者并无典型腰椎椎弓根间距比(L4/L1)<1和腓骨长于胫骨等X线表现。

应用高分辨熔解曲线分析法检测FGFR3基因p.R248C突变

目的探讨高分辨熔解曲线分析法用于FGFR3基因p.R248C突变检测的可行性。方法选用经直接测序确诊基因型为p.R248C的致死性软骨发育不良Ⅰ型(type 1 thanatophoric dysplasia,TDⅠ)样本10例和30例正常对照样本,PCR扩增FGFR3基因第七外显子中包含c.742C>T(p.R248C)位点的区域。应用LightScanner 96(Idaho Technology)对PCR扩增产物进行高分辨熔解曲线分析。结果应用高分辨熔解曲线分析法成功检测出10例FGFR3基因p.R248C杂合突变。结论高分辨熔解曲线分析法是1种具有简单、高效、廉价和高通量等优点的新的分子遗传学分析法,能对FGFR3基因的p.R248C突变进行快速基因诊断。