Bmal1通过肠嗜铬细胞及其TPH1-5-HT信号通路参与肠易激综合征的作用机制研究

背景:肠易激综合征(IBS)的发生与生物钟节律紊乱有关,IBS症状常具有昼夜波动等节律紊乱特征。肠嗜铬细胞(EC细胞)及其色氨酸羟化酶-1(TPH1)-5-羟色胺(5-HT)信号通路是目前公认的参与IBS发生的关键病理生理学机制。目的:探讨生物钟核心基因Bmal1是否通过调控EC细胞及其TPH1-5-HT信号通路参与IBS的发生。方法:采用IBS模型和对照Sprague-Dawley大鼠以及Bmal1肠道特异性敲除(Bmal1△IEC)和野生型(WT)C57BL/6小鼠进行研究。以连续单一刺激方法建立IBS模型。以免疫荧光染色检测结肠Bmal1、EC细胞嗜铬粒蛋白A(Cg A)、TPH1和5-HT表达。结果:大鼠实验:Bmal1主要表达于结肠上皮细胞,在EC细胞中亦有表达。与对照组相比,授时因子时间点(ZT)ZT8:00和ZT24:00时,IBS模型组结肠Bmal1表达明显增高,且模型组ZT8:00的Bmal1表达明显高于ZT16:00和ZT24:00,差异均有统计学意义(P均<0.05)。小鼠实验:与WT组相比,Bmal1△IEC组结肠EC细胞数量明显减少,TPH1、5-HT表达明显降低,差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论:IBS模型大鼠结肠生物钟基因Bmal1的表达存在昼夜异常波动,Bmal1表达的昼夜紊乱可通过EC细胞及其TPH1-5-HT信号通路参与IBS的发生。