中国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂西夫韦肽顺利完成Ⅱb期临床研究

从2010年8月1日在北京召开的西夫韦肽研讨会上了解到,我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂西夫韦肽已顺利完成Ⅱb期临床试验,并被证实疗效显著。西夫韦肽属国家一类创新药物,由天津扶素生物公司开发,系依据艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空间结构而设计和合成的一个新艾滋病病毒膜融合抑制剂,已在中国、美国和欧洲等地区获得专利授权。

艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽

由扶素生物技术有限公司自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽，已获得中国、美国发明专利授权，并通过PCT申请了欧洲、日本等国家和地区的专利，其抗艾滋病病毒的效价比2003年在欧美上市的同类产品T—20好20倍。该产品连续两年列为天津市重点科技攻关项目，并两次纳入国家“十五”863计划，已于2005年4月通过国家药品监督管理局批准进入Ⅰ期临床试验。

我国自主开发出艾滋病病毒膜融合抑制剂

目前，我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽，已顺利完成IIb期临床试验。

我国自主开发出艾滋病病毒膜融合抑制剂

我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽已顺利完成IIb期临床试验，其疗效十分显著。西夫韦肽属于国家一类创新专利药物．由天津扶素生物公司自主开发。扶素生物公司依据艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空间结构．全新设计和合成的新一代膜融合抑制剂，已经获得中国、美国及欧洲等专利授权．并已在国际杂志上发表10余篇相关专业文章。

我国自主开发出艾滋病病毒膜融合抑制剂

我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽已顺利完成Ⅱb期临床试验，疗效十分显著。西夫韦肽属于国家一类创新专利药物，由天津扶素生物公司自主开发。扶素生物公司依据艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空间结构，全新设计和合成的新一代膜融合抑制剂，已经获得中国、美国及欧洲等专利授权，并已在国际杂志上发表了10余篇相关专业文章。

我国自主开发出艾滋病病毒膜融合抑制剂

记者从近期召开的西夫韦肽研讨会上了解到，我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽已顺利完成Ⅱb期临床试验，其疗效十分显著。

马铃薯三糖甘草次酸衍生物通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂

目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂。方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生物。利用SARS-CoV-2假病毒体外细胞感染模型,检测该系列甘草次酸衍生物的体外抗SARS-CoV-2活性;利用表面等离子共振技术及假病毒模型寻找先导化合物1b的抗病毒作用靶点;利用SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合体系,检测先导化合物1b是否作用于SARS-CoV-2病毒入侵宿主的膜融合过程;基于分子对接与定点突变技术,确定先导化合物1b与S蛋白的作用模式等。结果 先导化合物1b对SARS-CoV-2奥密克戎假病毒有显著抑制作用,EC50值为3.28μmol/L(P<0.05),对其它SARS-CoV-2变异株假病毒有广谱抗病毒活性。细胞-细胞膜融合实验显示1b能够抑制合胞体的形成。分子对接预测先导化合物1b可与S1与S2亚基交界处的空腔中的Glu309、Ser305、Arg765、Lys964等多个保守氨基酸残基产生氢键作用,亲和力为-8.6 kcal/mol。化合物1b在10、5、2.5、1.25μmol/L时对Arg765、Lys964、Glu309和Leu303突变后的假病毒的抑制活性显著降低(P<0.01)。结论 马铃薯三糖甘草次酸衍生物能够靶向作用于S蛋白,特异性干扰病毒-细胞膜融合阶段,继而发挥抗SARS-CoV-2感染的作用,是一类结构新颖的小分子SARS-CoV-2融合抑制剂。

以SARS-CoV-2膜融合过程6-HB核心为靶标的多肽类融合抑制剂的研究进展

由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎对人类健康产生了深远的影响,不断出现的SARS-CoV-2变异株持续威胁全球公共卫生安全。因此,抗SARS-CoV-2药物的研发需求十分迫切。SARSCoV-2包膜在与宿主细胞膜融合过程中会形成六股螺旋束(6-HB),以6-HB或组成6-HB的HR1/HR2区域为靶标能够成功设计一系列多肽类融合抑制剂。本文综述了SARS-CoV-2的6-HB构效关系及多肽类融合抑制剂的设计思路和改造方法,以期为开发抗SARS-CoV-2药物提供新的研究思路。

艾滋病毒1型逆转录酶抑制剂的小鼠血清活性动态研究

目的:观察艾滋病毒1型逆转录酶(HIV-1RT)抑制剂在小鼠血清中的活性动态,探讨其在药效评价中的可应用性。方法:不同途径给予小鼠已知和未知HIV-1RT抑制剂后,在不同时间取血分离血清,体外测定血清抑制 HIV-1RT的活性。结果:正常小鼠血清有非特异性抑制HIV-1RT的活性,经稀释后可排除;非核苷类RT抑制剂可在体外直接测定小鼠体内用药后的血清抑制HIV-1RT活性和动态,核苷类RT抑制剂的血清抗HIV-1RT的活性可测出,但血清活性不如非核苷类药物为高,主要因核苷类药物的活性物质是其三磷酸盐,在细胞内转化后形成。此种体外测定小鼠用药后血清活性的体内体外结合的实验方法,简便快速,可初步分析药物与血清蛋白的结合率以及估算其生物利用度和清除率。结论:体内与体外相结合的逆转录酶抑制剂的小鼠血清活性的测定方法,可应用于非核苷类HIV-1RT抑制剂的药效评价,对于核苷类HIV-1RT抑制剂,取血时间要长,并同时测定血清在细胞内的活性,以便综合分析。

新型多肽类病毒融合抑制剂的研究进展

病毒性疾病已经成为最为严重的人类致死性疾病之一。近年来,基于病毒膜融合机制的肽类抗病毒药物研发取得重大进展,其中多肽类融合抑制剂恩夫韦肽已上市应用于艾滋病的治疗。然而,恩夫韦肽在临床应用过程中存在体内半衰期短、耐药性、口服生物利用度差等问题,研发新型病毒融合抑制剂仍然面临较大挑战。本文总结了基于构建超螺旋活性结构的方法发现新型多肽类病毒融合抑制剂的研究进展。这种新型融合抑制剂因具有新的作用靶点和机制,有望解决现有已上市药物的耐药性问题。同时,研究者们通过螺旋间引入共价键“捆绑”超螺旋空间结构,解决先导多肽化合物在生理条件下易聚集沉淀以及活性低的问题,以及赋予多肽热稳定性、蛋白酶稳定性、体外代谢稳定性等特征。这种基于构建稳定超螺旋空间结构的设计方式正在为新型抗病毒药物的研发提供一种全新的思路。

抗艾滋病阻断膜融合抑制剂——扶素康

本市扶素生物技术有限公司自主研制出的“用于治疗HIV感染的药物、其组合物及用途(扶素康)”已获得国家发明专利证书,该技术填补了我国利用生物技术抗艾滋病的空白。经权威专家论证,该专利技术处于世界领先水平。该项目是2003年天津市重点科技攻关项目,目前该公司正在申报国家一类新药。 艾滋病的传播给人类社会造成了极大的危害。据联合国艾滋病规划署/世界卫生组织统计,全世界累计已有6800万人感染了HIV(人类免疫缺陷病毒),中国的HIV感染者已达到100万人。到目前为止,国内还没有一种有效的抗艾滋病药,而美国的药物过于昂贵,疗效也有限。 目前国际上最先进的技术是阻断膜融合技术,阻断膜融合抑制剂阻断了艾滋病病毒与健康人体细胞的融合,与目前国际流行的鸡尾酒疗法相比,阻断膜融合抑制剂对艾滋病人的副作用小,药效高,且产生抗药性低。天津扶素生物技术有限公司利用这种国际最前沿的技术。

德国开发出抑制艾滋病病毒新试剂

德国汉堡大学实验微生物学和免疫学学院目前开发出一种新抑制剂，它通过干扰和破坏人体内一种对艾滋病病毒复制有重要影响的酶，间接抑制病毒在体内扩散。目前用于治疗艾滋病的抑制剂大多数是破坏病毒本身产生的酶，这项研究开发出的新抑制剂可以阻碍人体内自然存在的一种酶发挥作用，而这种酶对艾滋病病毒复制很重要。试验发现，

德开发出抑制艾滋病病毒新试剂

德国科学家开发出一种新抑制剂，它通过干扰和破坏人体内一种对艾滋病病毒复制有重要影响的酶，间接抑制病毒在体内扩散。

德开发出抑制艾滋病病毒新试剂

德国科学家日前开发出一种新抑制剂，它通过干扰和破坏人体内一种对艾滋病病毒复制有重要影响的酶，间接抑制病毒在体内扩散。

艾滋病毒(HIV)蛋白酶抑制剂

HIV 蛋白酶抑制剂的研究是目前抗HIV 化疗的热点之一。美国麻省 Vertex 制药公司合成了一系列 HIV 天冬氨酰基蛋白抑制剂,并初步证明它们有效地抑制 HIV-1在 T 淋巴细胞中复制。我们采用人外周血淋巴细胞及单核细胞,评价12种蛋白酶抑制剂对5种 HIV-1毒株的作用。结果表明这些化合物在不同程度上明显减少 HIV-1实验室毒株和临床分离的 AZT 敏感或耐受的毒株核心抗原的产生,抗 HIV 复制活性顺序与Vertex 公司初次报告吻合。

禽白血病病毒跨膜蛋白在膜融合及免疫抑制中的作用

禽白血病病毒(Avian leukosis virus,ALV)入侵宿主细胞的关键是病毒囊膜与宿主细胞膜的融合,ALV在此过程中采用病毒-宿主细胞膜融合机制,这一机制的关键是病毒与细胞受体结合后跨膜蛋白一系列构象的变化。此外,ALV入侵宿主细胞后会引起严重的免疫抑制,继而引发肿瘤的产生。在对一些与ALV有相同感染机制的病毒的研究中发现,引起免疫抑制的关键区也是跨膜蛋白。因此进一步在分子水平上深入研究跨膜蛋白有助于正确认识病毒侵染的本质,做到更为有效的预防与治疗ALV感染。

桦木酸磺酰胺衍生物类小分子Omicron融合抑制剂的综合性实验设计

新冠病毒刺突蛋白的S2介导了病毒与宿主细胞的膜融合过程,其氨基酸酸序列在Omicron等变异株中均高度保守,可作为开发新型抗新冠病毒药物的重要靶点。基于此前沿热点课题,该文设计了一类以桦木酸磺酰胺皂苷衍生物为结构骨架的新型小分子Omicron融合抑制剂的综合性实验。以马铃薯三糖桦木酸皂苷1为苗头化合物,利用生物电子等排体原理及基于结构的药物设计方法(SBDD)设计并合成了三个马铃薯三糖桦木酸磺酰胺衍生物T-1、T-2、T-3,利用NMR及HRESIMs对其进行结构表征,并基于S/HIV模型测试了其在细胞水平对Omicron等多种新冠病毒变异株的抑制活性。在此基础上,综合利用表面等离子共振SPR、免疫共沉淀(Co-PI)、细胞-细胞融合实验、分子对接等实验得出该类皂苷分子能够嵌入S1/S2亚基交界处空腔、稳定S蛋白融合前的构象从而抑制病毒入胞,进而表现出广谱抗新冠病毒活性的结论。

人类免疫缺陷病毒融合抑制剂的研究进展

目的综述了包膜糖蛋白gp41介导的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和靶细胞膜的融合机制及近年来HIV-1融合抑制剂的研究现状。方法以近几年国内外有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论Gp41介导的膜融合是一个多步过程,主要包括gp41解离变构,融合肽插入,发卡结构形成和融合孔出现。针对这一过程设计的药物,可有效地阻断HIV-1病毒和靶细胞的融合,阻止HIV-1侵入细胞,从而抑制病毒的感染。