治疗小细胞肺癌新药——芦比替定(lurbinectedin)

近30多年来,肺癌一直占据全球各种恶性肿瘤发病率与致死率的首位。肺癌主要的病理形态分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤,占肺癌发病率10%~15%,其特征为致死性高、肿瘤倍增时间短(TDT)、低分化、早期转移、快速生长,复发后无有效的治疗方法。SCLC的分期:局限期小细胞肺癌(LS-SCLC),其病变限于一侧胸腔,且能被纳入一个放射治疗视野内,约占SCLC的30%;广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),病变超过一侧胸腔,且包括心包积液,或血行转移。SCLC患者一旦确诊都是广泛期,且全是晚期或已转移的SCLC。由爱尔兰Jazz生物制药公司于2004年研制芦比替定(lurbinectedin)是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物,是RNA聚合酶Ⅱ的抑制药,能与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。该公司将芦比替定的专利权转让给爱尔兰Pharma Mar生物制药公司,直至2013年才开始着重研究治疗SCLC。2019年4月26日,中国山东绿叶制药集团公司获得Pharma Mar制药公司的独家授权,许可开发芦比替定,用于包括SCLC在内的多种适应证,尽快促进在美国和中国获得药政部门上市的授权及实现商业化。绿叶制药公司要求Pharma Mar公司允许将芦比替定及其静脉注射用冻干粉针剂技术转移至中国生产。2018年6月,Pharma Mar公司在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布一项纳入105例SCLC患者的多中心、单组无对照、开标Ⅱ期临床试验的结果、对铂药物敏感或不敏感的患者,静脉输注芦比替定注射液3.2 mg·(m^(2))^(-1),历时1 h,每隔3周注射一次,直至疾病进展或不可耐受的不良反应。有65%患者肿瘤体积减小,对铂敏感或铂耐药的患者,总体缓解率为45.0%和22.2%。中位随访17.1个月时,中位总生存期为9.3个月;12个月总生存率为34.2%,疾病控制率(DCR)达到68.6%。2018年8月美国食品药品管理局(FDA)授予芦比替定静脉注射用粉针剂用于治疗疾病进展的转移性SCLC成人患者罕用药地位。2019年12月17日。该公司向美国FDA提交芦比替定注射液新药上市申请(NDA),用于治疗先前接受含铂治疗后已进展SCLC患者的二线治疗药物。美国FDA接受该公司的新药NDA,并给予优先审评。FDA于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市,商品名为Zepzelca®。该文对芦比替定脉注射用冻干粉针剂的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

芦比替定通过circCCS靶向miR-1827抑制非小细胞肺癌H522细胞上皮间质转化的机制研究

目的探讨芦比替定(lurbinectedin,Lurb)通过环状RNA CCS(circCCS)靶向微小RNA 1827(microRNA-1827,miR-1827)抑制非小细胞肺癌H522细胞上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的机制。方法实时荧光定量PCR(Real-time quantitative PCR,qRT-PCR)检测非小细胞肺癌组织及H522细胞中circCCS、miR-1827的表达。RIP及双荧光素酶实验验证circCCS和miR-1827的靶向关系。H522细胞分成对照组、Lurb组、Lurb+载体组、Lurb+circCCS组、Lurb+circCCS+miR-NC组和Lurb+circCCS+miR-1827组,噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)实验检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,免疫印迹实验(Western blot)检测细胞中上皮型钙黏附素(E-cadherin)、神经型钙黏附素(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的表达。结果与癌旁组织比较,非小细胞肺癌组织中circCCS表达增多,miR-1827表达减少(P<0.05)。与肺正常上皮细胞BEAS-2B比较,H522细胞中circCCS表达增多,miR-1827表达减少差异有统计学意义(P<0.05)。CircCCS和miR-1827具有靶向关系。与对照组比较,Lurb组H522细胞中circCCS表达水平、细胞存活率、N-cadherin和Vimentin蛋白表达水平降低,miR-1827表达水平、细胞凋亡率和E-cadherin蛋白表达水平升高(P<0.05)。与Lurb+载体组比较,Lurb+circCCS组H522细胞中细胞存活率、N-cadherin和Vimentin蛋白表达水平降低,细胞凋亡率和E-cadherin蛋白表达水平升高(P<0.05)。与Lurb+circCCS+miR-NC组比较,Lurb+circCCS+miR-1827组H522细胞中细胞存活率、N-cadherin和Vimentin蛋白表达水平降低,细胞凋亡率和E-cadherin蛋白表达水平升高差异有统计学意义(P<0.05)。结论Lurb通过circCCS促进miR-1827的表达抑制H522细胞EMT并诱导细胞凋亡。

曲贝替定的合成研究进展

作为首个来源于海洋的抗肿瘤药物,曲贝替定已经被多个国家批准用于进展期软组织肉瘤和复发性卵巢癌的治疗.由于其结构的独特性和复杂性,曲贝替定的合成受到了来自学术界和工业界的深度关注.本文从曲贝替定的结构和逆合成路线方面,系统评述了曲贝替定的合成研究进展及其环和手性中心的构建策略.