苄普地尔对豚鼠甲亢性肥厚心肌中延迟整流钾电流的抑制作用

目的 研究苄普地尔 (bepridil)对肥厚心肌细胞延迟整流钾电流 (IK)中快激活成份 (IKr)和慢激活成份(IKs)及内向整流钾电流 (IK1 )的作用。方法 全细胞膜片钳技术。结果 在肥厚心肌细胞中 ,Bepridil 30 μmol·L- 1 对IKr及IKs有阻断作用 ,抑制率分别为 2 0 9% (0mV)和 2 7 2 % (+5 0mV)。“Envelopeoftail”显示bepridil对IKs的阻断作用大于IKr。Bepridil(1- 10 0 μmol·L- 1 )浓度依赖性的阻断IKs及IKr,其IC5 0 分别为 2 3 8μmol·L- 1 和 46 7μmol·L- 1 。Bepridil30 μmol·L- 1 也能阻断IK1 ,抑制率为 15 1% (- 10 0mV) ,但不影响其反转电位。结论 Bepridil对甲亢性豚鼠肥厚心肌中IKs,IKr及IK1

苄普地尔对实验性心肌缺血的保护作用

本文对我院合成的苄普地尔的抗心肌缺血作用作了实验研究。在家兔结扎左冠状动脉的前降支造成急性心肌梗塞中,Bep5mg·kg^(-1)和Pro1mg·kg^(-1)均能使ECG的∑ST,NST,NQ降低,与NS组比较P<0.01,ST段恢复至等电位线的时间提前.梗塞心肌占全心重量的百分比减少,CPK测定值比NS组降低。Iso诱发大白鼠心肌缺血的实验中.Bep5,10mg·kg^(-1)与Pro5mg·kg^(-1)均可使∑ST↑↓的总mV数减少,与NS组比较P<0.01,病理组织学检查心肌损伤亦减轻。

苄普地尔抗心律失常作用

苄普地尔iv能明显提高乌头碱诱发大鼠心律失常用量及豚鼠心脏哇巴因中毒耐量;对BaCI_2、Adr诱发的实验性心律失常有明显对抗作用;对大鼠冠脉结扎复灌注引起的心律失常有保护作用。

苄普地尔消退L－甲状腺素诱发的大鼠心肌肥厚及其质膜Ca^（2＋），Mg~（2＋

研究了苄普地尔对Ｌ－甲状腺素（１ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１×７ｄ）诱发的大鼠心肌肥厚和心肌质膜Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋－ＡＴＰ酶活力增高的影响，经苄普地尔１０或２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１ｐｏ治疗３ｄ后，心肌肥厚及其升高的Ｃａ２＋，Ｍｇ２＿－ＡＴＰ酶活力和Ｖｍａｘ均降至正常，但甲状腺素引起的该酶对ＡＴＰ的亲和力降低未被苄普地尔改变。苄普地尔组左心室蛋白质含量较未治疗组亦显著减少，但未恢复至正常。结论：苄普地尔消退Ｌ－甲状腺素诱发的大鼠心肌肥厚，心肌Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋－ＡＴＰ酶活力增高和蛋白质生物合成的增加。

苄普地尔与山莨菪碱合用对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

卡普地尔与山莨菪碱合用对结扎大鼠冠脉左室支造成心肌缺血再灌注损伤的保护作用。两药同时合用可降低缺血再灌性心律失常发生率；明显提高复灌后心肌超氧物歧化酶活性及显著减轻心肌超微结构损伤。表明两药合用有协同作用，较单用苄普地尔或山莨菪碱疗效好。

抗心绞痛药苄普地尔盐酸盐的合成

本文报道以异丁醇和环氧氯丙烷为起原料,经四步反应合成苄普地尔盐酸盐的路线及该化合物的某些光谱数据。

新型钙通道拮抗剂苄普地尔

苄普地尔是一种新型长效的钙通道拮抗剂,具有多种药理作用,能通过降低心肌氧耗和增加心肌氧供来治疗心肌缺血,且能明显改善运动耐量,作用较硝苯吡啶和地尔硫(艹卓)为优。在抗心律失常治疗中,苄普地尔具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用。

苄普地尔盐酸盐的合成及其药效的研究

以异丁醇、环氧氯丙烷和吡咯烷为原料经三步合成苄普地尔盐酸盐,路线短,工艺简便,总收率约50％,在家兔结扎冠脉造成急性心肌梗塞与异丙肾上腺素诱发大鼠心肌缺血的实验中,证实该化合物有保护心肌缺血细胞的作用,同时能对抗多种药物诱发的心律失常及大鼠冠脉结扎复灌注引起的心律失常。

苄普地尔对大鼠心肌质膜Ca^（2＋），Mg^（2＋）－ATP酶的非竞争抑制作用

钙通道阻滞剂苄普地尔在体外非竞争性抑制大鼠心肌质膜Ｃａ^（２＋），Ｍｇ^（２＋）－ＡＴＰ酶，抑制常数Ｋｉ＝４３．０±１．３μｍｏｌ／Ｌ，半数抑制浓度ＩＣ５０＝６７±６μｍｏｌ／Ｌ，表明其钙泵和或钙调素拮抗作用较维拉帕米强。

苄普地尔衍生物的合成

目的合成苄普地尔衍生物。方法以异丙醇、环氧氯丙烷、哌啶为起始原料,反应中间体经二氯亚砜氯化后,与取代苯胺等缩合得到目标化合物。结果设计并合成了6个苄普地尔衍生物。结论6个衍生物均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证结构。

小鼠脑Ca^(2+)/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ的鉴定及苄普地尔对其酶活力的抑制作用

用DE_(52)、磷酸纤维素和Sephaery S—300柱层析从小白鼠脑中提纯了Ca^(2+)/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ并进行了鉴定。凝胶过滤法测定全酶分子量为55万,在SDS-PAGE中显示出两条区带,其亚基分子量分别为5万和5.7万。该酶活力依赖于Ca^(2+)和CaM,AC_(50)分别为28μmol/L和2.2μmol/L。苄普地尔对酶有抑制作用,IC_(50)约为250μmol/L。

新型钙拮抗剂苄普地尔(Bepridil)概介

苄普地尔为一种新型的钙拮抗剂，化学名为N-苄基-β-(异丁氧基甲基)-N-苯基-1-吡咯烷基乙胺，其化学结构为：

新型钙拮抗剂苄普地尔的药效学

近十年来,心血管疾病的药物治疗取得很大进展,而钙拮抗剂最为显著。临床上使用的钙拮抗剂,如维拉帕米,地尔硫(艹卓)、尼莫地平等,化学结构各不相同,故除了具有相同的慢钙通道阻滞的药理作用。

苄普地尔的生物样品测定及人体药动学

苄普地尔(Bepridil,简称Bp)是一种新型的慢钙通道阻滞剂,同时兼有钾、钠阻滞作用;具有抗心肌缺血和抗心律失常活性。作为一种有效的治疗心绞痛的药物,在欧美已得到广泛证实。其化学结构式为:

钙调素抑制剂——~3H-苄普地尔放射受体结合分析法的研究

以~3H-苄普地尔作为放射性配体,从牛脑中提取钙调素作为结合受体,采用平衡柱结合法.研究了~3H-苄普地尔与牛脑钙调素的结合特性,建立了~3H-苄普地尔放射受体结合分析法。~3H-苄普地尔仅在Ca^(2+)存在下才能与钙调素产生特异结合,结合具有饱和性和可逆性。Scatchard分析得K_D=2.52±0.44μmol/l,B_(max)=13.95±2.33nmol/mg蛋白,Hill分析得n_H=0.96±0.03。该方法的批内和批间变异系数均为10％,重现性较好。还介绍了使用本法于新设计合成的化合物的竞争性抑制试验初步结果。

反相HPLC法测定人血中苄普地尔浓度及其药物动力学参数

本文建立了用反相高效液相色谱(HPLC)法测定人血浆中苄普地尔浓度,并由人血药浓度-时间曲线算得动力学参数。 以苄普地尔的溴化衍生物作内标,正己烷-异丁醇(98:2)混合溶剂提取人血浆中苄普地尔,于YWG-C_(28)H_(37)柱上进行色谱测定。选择甲醇-水-10％三乙胺磷酸调节至pH3.3(74:16:10)为流动相,检测波长UV-254nm。本法由人血浆中提取苄普地尔的线性浓度范围为50～200Ong/ml血浆(Y=4.316×10^(-4)X+0.01517;γ=0.9997);方法回收率平均为102.01±5.54(s)％(n=30);天内、天间精密度平均CV各为3.40％及4.14％(n=5);最低检测浓度为15ng/ml血浆。本法为苄普地尔应用于临床治疗可提供血药浓度监测(TDM)需要。

苄普地尔对小鼠的致畸作用

苄普地尔分50mg/kg、100mg/kg、300mg/kg三个剂量.小鼠分着床期试验组和器官形成期试验组.结果显示;着床期试验组孕鼠体重增长.着床数、活胎数、吸收胎数、死胎数无明显改变.50mg/kg、100mg/kg器官形成期试验组胎鼠体重、身长等无明显改变,胎鼠骨骼、外观及内脏未见异常.30mg/kg器官形成期试验组96只胎鼠中发现有3只枕骨发育不全.2只胸骨缺损,其余指标均为正常.

苄普地尔对大鼠缺血心肌保护作用的研究

运用实验性大鼠在体心肌缺血模型，从形态学角度研究了新型钙拮抗剂苄普地尔的心肌保护作用。结果表明，该药对缺血心肌的超微结构有良好的保护作用。

苄普地尔对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响

用结扎大鼠冠状动脉左室支造成心肌缺血及再灌注损伤模型，观察苄普地尔对其心肌缺血再灌注损伤的影响。苄普地尔（２．５ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）显著降低大鼠室性心动过速发生率（Ｐ＜０．０５），提高其心肌超氧化物歧化酶活性，但统计学处理无显著性差异（Ｐ＜０．０５）。Ｐ＜０．０１２．２对ＳＯＤ活力影响ＮＳ组大鼠心肌缺血区与非缺血区ＳＯＤ活力比值为０．６９±０．０９（ｎ＝６），Ｖｅｒ组与Ｂｅｐ组分别为０．８８±０．１５（ｎ＝６）及０．７６±０．１９（ｎ＝６），前者与ＮＳ组比较Ｐ＜０．０５，后者则Ｐ＞０．０５。提示Ｂｅｐ对缺血再灌后大鼠心肌ＳＯＤ活力与ＮＳ组比较无显著性差异。３讨论从以上实验可看出，Ｂｅｐ组心律失常发生率显著低于ＮＳ组，与国外文献［５·６］报道一致，ＳＯＤ活力比值高于ＮＳ组，但无显著性差异。我们还同时观察了心肌超微结构（见后文，发表于徐州医学院学报１９９４年第２期）Ｂｅｐ组心肌细胞损伤程度略轻于ＮＳ对照组。因此实验结果提示，在我们的实验条件下，Ｂｅｐ对结扎在体大鼠心脏冠状动脉左室支造成心肌缺血再灌注损伤有部分缓解作用，但能否达到理想疗效，有待进一步证实。心肌缺血再灌时形成大量超氧自由基，可以损伤膜通道，导致细胞外?