N-苄氧羰基-L-缬氨酸的合成

以氯甲酸苄酯和L-缬氨酸为原料,在NaOH的溶液中进行反应,以较高收率合成了N-苄氧羰基-L-缬氨酸。考察了反应物的配比、反应温度、重结晶方式对收率影响。得到最佳的反应条件为:反应温度为20℃、反应物L-缬氨酸:氯甲酸苄酯为1:1.2(摩尔比),重结晶时先用乙醚与甲苯(1:1)混合溶剂溶解粗品,然后滴加石油醚析出晶体,产品收率较高达95%,纯度为99%。

苄氧羰基-L-丙氨酸制备工艺研究

用L-丙氨酸（L-Ala）和苄氧羰基氯（Z-Cl）为主要原料制备苄氧羰基-L-丙氨酸，研究了原料的量比、pH值、反应温度、反应时间对收率的影响，并用红外、高效液相色谱、薄层色谱等进行产品结构表征和纯度分析。结果表明，当Z-Cl：L-Ala=1．3：1（摩尔比），pH值为12～13，反应温度为10～20℃，反应8h，所得产品纯度大于98．5％，产率大于97％。

N-苄氧羰基-L-丝氨酸苄酯的合成

以苄氧羰基氯、L-丝氨酸为原料,合成了N-苄氧羰基-L-丝氨酸。通过正交实验考察了反应温度、pH、原料的摩尔比、相转移催化剂对N-苄氧羰基-L-丝氨酸收率的影响。优化反应条件后N-苄氧羰基-L-丝氨酸收率为93.2%。N-苄氧羰基-L-丝氨酸和苄溴反应生成了目标产物-N-苄氧羰基-L-丝氨酸苄酯,重点探讨了酯化过程中缚酸剂、原料的投料顺序及产品后处理对目标产物收率的影响。选择具有催化作用的三乙胺为缚酸剂,用质量分数10%的亚硫酸氢钠对产品进行后处理使N-苄氧羰基-L-丝氨酸苄酯的色谱纯度达98.5%。通过红外、核磁、熔点、旋光度等对目标产品进行了结构表征,用高效液相色谱对产品的纯度进行了测定。

N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸合成方法的改进

对文献报道和工业制备N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸的方法进行了改进,以叔戊醇钠代替NaH和Na/NH3作为碱处理N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸后,再与苄溴在温和条件下反应制得了N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸,产率为53%.反应过程中不产生氢气.因此,该方法更安全,适合工业化生产.

N-苄氧羰基-L-丙氨酸合成研究

以L-丙氨酸和N-(苄羰氧基)丁二酰胺为起始原料合成了N-苄氧羰基-L-丙氨酸,采用正交实验等方法考察了缚酸剂种类、L-丙氨酸、碳酸氢钠和N-(苄羰氧基)丁二酰胺的物质的量比、有机溶剂、反应时间、反应温度及二氧六环与水的体积比对收率的影响。采用红外、核磁共振、元素分析对产品结构进行表征确认。结果表明,反应最佳工艺为:n(碳酸氢钠)∶n(N-(苄羰氧基)丁二酰胺)∶n(L-丙氨酸)=2∶1.2∶1,二氧六环与水的体积比为1.5∶1,25℃,反应3h,收率达到97.7%。

对二氧环己酮与N^ε-苄氧羰基-L-赖氨酸无规共聚物的合成及其共聚反应机理

通过对二氧环己酮与Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐本体共聚的方法制备了聚对二氧环己酮-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸的无规共聚物(PPCLAs),其结构1H NMR和GPC表征。考察了聚合反应时间及催化剂用量对PPCLAs平均分子量的影响,并提出了"先竞争引发,再大分子间缩聚"的共聚反应机理。

聚（羟基乙酸-N^ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-乳酸）的制备及表征

目的:合成一种新型的带有反应活性基团的聚(乳酸-赖氨酸)共聚物,以改善聚乳酸的细胞亲和性。方法:以Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和溴乙酰溴为起始原料,合成了单体3S-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-吗啉-2,5-二酮,再以辛酸亚锡为催化剂,通过3S-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-吗啉-2,5-二酮与D,L-丙交酯共聚,制备了聚(羟基乙酸-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-乳酸),并用FT-IR,1H-NMR,13C-NMR对反应产物进行了表征。结果:FT-IR,1H-NMR,13C-NMR谱图表明各步反应产物的生成,根据1H-NMR谱图中质子峰的积分面积之比得到共聚物中各单体的摩尔分数。结论:Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸被成功引入到聚乳酸主链中,且共聚物中各组分的含量可通过投料比的不同在较大范围内进行调节。

N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸的合成

N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3)为起始物料,4步合成目标产物(1),总收率58%(以氘代甲醇计,收率26%)。以L-缬氨酸甲酯(5’)为起始物料,2步合成化合物(1),总收率68%(以氘代甲醇计,收率30%)。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。

N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸-鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以鬼臼毒素(podophyllotoxin)、N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸为原料,首次合成了10个新型鬼臼毒素衍生物(Ⅲa~Ⅲi、Ⅳ),目标化合物结构经1H NMR、13C NMR和MS确认。采用MTT法测试化合物Ⅲa~Ⅲi和Ⅳ对HepG2、THP-1、HeLa、MCF-7细胞的抑制活性。结果表明:所有目标化合物均具有不同程度的抑制活性,其中化合物Ⅲa对HepG2细胞的活性最突出,IC50达0.58 nmol/L。通过分子对接模拟技术进一步研究了化合物Ⅲa和FAPα酶的结合模式,Ⅲa可以与FAPα酶的多个位点产生相互作用,值得进一步研究其抗肿瘤机制。

(3S)-3-[(苄氧羰基)-甲基]-吗啉-2,5-二酮的合成研究

以β-苯甲基-L-天冬氨酸酯和溴乙酰溴为原料合成了(3S)-3-[(苄氧羰基)-甲基]-吗啉-2,5-二酮,产物用FTIR图谱、1H-NMR图谱进行结构表征。通过考察酰化反应中体系pH值和环化反应中反应物滴加速度对反应产率的影响,确定了pH=8、滴加速度0.006 mol/h为较佳的合成条件。通过对合成工艺的改进,反应总产率达到了33%以上。

聚-L-赖氨酸的合成与表征

以L-赖氨酸为原料,先制备NΕ-苄氧羰基-L-赖氨酸,光气法合成NΕ-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐,并以三乙胺为引发剂,在氯仿中引发聚合,生成聚(NΕ-苄氧羰基赖氨酸),经无水溴化氢脱苄得到聚-L-赖氨酸。其聚合度由黏度法测定,化学结构由IR1、H NMR证实,聚(NΕ-苄氧羰基赖氨酸)和聚-L-赖氨酸分子均以Α-螺旋构型存在。由本法制备的聚-L-赖氨酸可获很好的产率(>70%),其相对分子质量由单体/引发剂摩尔比控制。

聚乳酸-b-聚（N~ε-苄氧羰基-L-赖氨酸）-b-聚乙二醇的合成与表征

用端氨基聚乳酸做引发剂,在DMF中引发Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys(Z)-NCA)聚合,合成了端氨基聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乳酸两嵌段共聚物.以端羧基聚乙二醇经NHS活化与端氨基聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乳酸偶联,合成了聚(乳酸-b-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-b-乙二醇)三嵌段聚合物.利用IR、1H-NMR、GPC和TEM对它们的结构、形态进行了表征,结果表明,所合成的分子量可控、分子量分布窄(Mw/Mn=1.07)的嵌段共聚物,酰化反应产率达70%以上.同时聚乙二醇和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸被引入到聚乳酸主链中,在聚合物侧链脱保护后有望改善聚乳酸的细胞亲和性。

盐酸缬更昔洛韦合成条件的研究

以更昔洛韦为原料,经单乙酰化,缩合,水解,氢化还原四个步骤合成盐酸缬更昔洛韦,并讨论了反应时间,反应温度,投料比例等因素对反应的影响,通过单因素试验和正交试验,改进了反应条件,提高了产率,总收率达到37.62%。

温度敏感性PNIPAM-b-PZLL-b-mPEG三嵌段共聚物的合成与自组装研究

通过大分子引发剂引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐(Lys-NCA)开环聚合和大分子缩合的方法合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乙二醇单甲醚三嵌段共聚物(PNIPAM-b-PZLL-b-mPEG).用GPC和1H-NMR对其结构进行了表征.用芘荧光探针法证明了该三嵌段聚合物形成胶束的性质并测定了临界胶束浓度(CMC).动态光散射(DLS)研究表明,在固定PNIPAM-b-PZLL链段长度的情况下,mPEG分子量为2000时,胶束在温度高于临界溶解温度(LCST)时发生聚集,mPEG分子量为5000时,胶束在LCST以上没有发生聚集.

聚乙二醇单甲醚-聚L-赖氨酸嵌段共聚物的合成及其表征

以L-赖氨酸为原料,先制备Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸,光气法合成Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐[Lys-(Z)-NCA]。以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为原料,制备了端氨基聚乙二醇单甲醚(MPEG-NH2),并以此为大分子引发剂,在氯仿中引发Lys-(Z)-NCA开环聚合,经无水溴化氢脱苄,合成不同组成和分子量的聚乙二醇单甲醚-聚L-赖氨酸嵌段共聚物。用IR1、H-NMR、GPC、DSC等对共聚物结构进行了表征。结果表明:MPEG-NH2引发Lys-(Z)-NCA开环聚合得到的是嵌段共聚物,通过1H-NMR谱计算得到了共聚物MPEG-PLL-1、MPEG-PLL-2、MPEG-PLL-3、MPEG-PLL-4中PLL链段的摩尔分数分别为0.553、0.795、0.848、0.861,共聚物数均分子量(Mn)分别为2.3×104、6.1×104、8.6×104、9.5×104。

广西原发性肝癌抗血管生成治疗机制及围手术期肝功能评估研究

目的探讨广西原发性肝癌抗血管生成治疗机制和评估围手术期肝功能。方法通过体外分子生物学实验、体内动物实验、耐药实验结合肝癌患者生存资料进行分析;通过观察104例肝癌患者声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)评分与术后标准残肝体积(SRLV)进行直线回归分析;检测术前尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHd G)及外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+表达。结果 COX-2/PGE2信号通路可调控肝癌中血管内皮生长因子(VEGF)的上游靶点蛋白缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的活性;PEG-SS-PLL有效地转染si VEGF,其细胞毒性可忽略不计,且在体外和体内均显著降低了VEGF在mRNA和蛋白水平的表达,抑制了肿瘤生长;重度代偿不全的SRLV的临界值为503 ml/m2。术前ARFI评分及术后SRLV进行直线回归方程为SRLV(ml/m2)=149.6×ARFI评分(m/s)+194.1。术前尿8-OHd G水平显著高于对照组[(16.15±4.96)ng/mg Cr vs(12.13±4.66)ng/mg Cr]。结论 COX-2/PGE2通路的特异性抑制剂Meloxicam或Celecoxib可明显增强肝癌分子靶向药物索拉菲尼的药物敏感性,PEG-SS-PLL/si VEGF可能被应用于肝细胞癌的抗血管生成基因治疗;联合SRLV及肝纤维化程度测定对原发性肝癌术前安全切肝量评估有重要指导价值,对伴中、重度肝纤维化病例安全SRLV临界值为503 ml/m2;尿8-OHd G在肝癌诊治及疗效评价中有较高应用价值。

多聚赖氨酸的合成及其微结构对pH的响应

以L-赖氨酸为起始原料,通过4步反应合成了多聚赖氨酸(Polylysine,PLL),采用红外、核磁对其结构进行了表征,并对关键合成环节进行了优化.在此基础上,通过扫描电镜和圆二色光谱研究了多聚赖氨酸分子在不同pH条件下的聚集行为,并对机制进行了阐述.研究结果表明,多聚赖氨酸结构对环境酸碱度有不同的响应,不同的pH条件下会导致不同的分子组装和形貌,在酸性条件下PLL呈现一种特定的线圈形态;碱性条件下呈现有序的松针状.

HPLC法测定2种保护组氨酸衍生物中的对映体

建立了HPLC法测定N-苄氧羰基-L-组氨酸(Cbz-L-His-OH)和1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴基-9-甲氧基)羰基]-L-组氨酸[Fmoc-L-His(Boc)-OH]中对映体杂质的含量。色谱柱采用DAICEL CHIRALPAK■ZWIX(+)柱(3.0 mm×150 mm,3.0μm),流动相为甲醇∶水∶甲酸∶二乙胺(900∶100∶1.9∶4.16),柱温为35℃,流速为0.2 ml/min,进样量为10μl,检测波长为220 nm。结果显示,Cbz-His-OH的L和D构型、Fmoc-His(Boc)-OH的L和D构型均能达到有效分离,分离度均大于2.0;Cbz-D-His-OH和Fmoc-D-His(Boc)-OH的检测限为141、50 ng/ml,定量限为476、163 ng/ml。2对对映体在相应浓度范围内与峰面积的线性关系良好,Cbz-D-His-OH和Fmoc-D-His(Boc)-OH的加样回收率均为90.0%~100.0%,RSD(n=9)均小于3.0%。样品测定结果显示,Cbz-L-His-OH和Fmoc-L-His(Boc)-OH中对映体杂质含量均小于0.01%。建立的方法专属性强、重复性好、准确度高,可为Cbz-L-His-OH和Fmoc-L-His(Boc)-OH中对映体杂质含量的测定提供参考。