新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼的研究进展

苏尼替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究及临床研究证实该药对多种实体肿瘤有明显的抗肿瘤活性,包括肾细胞癌、胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌,尤其是对晚期肾细胞癌和伊马替尼耐受的胃肠道间质瘤的治疗取得显著的疗效。药物不良反应主要为轻度的乏力、恶心和血小板减少。现就该药近年来的研究进展作一简要的介绍。

苏尼替尼对雌二醇诱发的去卵巢大鼠子宫内膜渗出和血管通透性的干预作用研究

目的探讨苏尼替尼对雌二醇诱发的去卵巢大鼠血管通透性和子宫内膜渗出的干预作用。方法健康雌性SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、卵巢切除组(Ovx组)、卵巢切除+17β-雌二醇组(Ovx+Est组)、卵巢切除+17-β雌二醇+苏尼替尼组(Ovx+Est+Sut组)4组,每组6只。给药21 d后取材。镜下观察子宫内膜形态学变化,用ELISA法检测各组血清血管内皮细胞生长因子(VEGF)的浓度。结果雌二醇诱发去卵巢SD大鼠给予苏尼替尼干预后,子宫重量和子宫系数下降,子宫内膜嗜酸性粒细胞渗出减少,血清VEGF浓度降低。结论苏尼替尼能拮抗雌二醇诱发子宫内膜的渗出,使大鼠子宫内膜增生,血管通透性下降。

苏尼替尼对HeLa细胞增殖及3-磷酸甘油醛脱氢酶表达和活性的影响

目的探讨苏尼替尼(Sutent)对HeLa细胞增殖及3-磷酸甘油醛脱氢酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydro-genase,GAPDH)表达和活性的影响。方法用不同浓度的Sutent作用于HeLa细胞,采用MTT法检测Sutent对HeLa细胞增殖活力的影响;Western blot检测HeLa细胞中GAPDH蛋白表达的变化;GENMED细胞GAPDH活性终点比色法定量检测了GAPDH的活力。结果经Sutent处理24 h后,HeLa细胞的增殖受到明显抑制,且呈浓度依赖性,半数抑制浓度(IC50)为10.283μmol/L;Sutent可明显降低HeLa细胞中GAPDH蛋白的表达量,并能直接抑制GAPDH的活力。结论 Sutent可抑制HeLa细胞的增殖,降低GAPDH蛋白的表达量及活力,显示了其作为多靶点药物的重要研究价值。

索拉非尼序贯苏尼替尼治疗晚期转移性肾癌1例

1病历报告 患者，男，58岁。2005年5月开始感觉左锁骨疼痛并发现长一包块，当时到中国医科大学附属第一医院就诊，并给予手术切除，术后病理回报为透明细胞癌。随后进行肾CT检查发现右肾占位病变，手术切除后病理为透明细胞癌。

苏尼替尼对HeLa细胞中的CDK4的影响

以不同浓度的Sutent作用于HeLa细胞,采用MTT法检测Sutent对HeLa细胞增殖的影响.流式细胞术检测Sutent对HeLa细胞周期的影响;Western免疫印迹检测不同浓度的Sutent对HeLa细胞中CDK4蛋白表达的变化;探讨苏尼替尼(Sutent)对HeLa细胞中CDK4的影响.结果表明Sutent能够抑制HeLa细胞的增殖,引起HeLa细胞发生G2期周期阻滞,并且呈浓度依赖性降低HeLa细胞中CDK4蛋白表达量.显示了Sutent作为多靶点药物在药物研发中具有潜在的重要的研究价值.

肿瘤血管破坏剂5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸对小鼠Lewis肺癌转移的抑制作用及机制

目的探讨肿瘤血管破坏剂5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸(DMXAA)对小鼠Lewis肺癌(LLC)转移的抑制作用及其机制。方法制备2种小鼠肿瘤模型(LLC异位移植瘤小鼠模型和转移型LLC小鼠模型),评价DMXAA对LLC转移的抑制作用。LLC异位移植瘤小鼠模型制备成功后,随机分为3组:模型组(含1%DMSO的生理盐水,ip,2天1次)、模型+苏尼替尼组(30 mg·kg^(-1),ip,2天1次)和模型+DMXAA组(25 mg·kg^(-1),ip,给药1次)。首次给药后每隔1天测量小鼠移植瘤体积,并绘制移植瘤体积生长曲线和小鼠体重变化曲线;给药后2和5 d剥瘤称取瘤重,并将瘤组织进行免疫荧光染色,测定血小板内皮细胞黏附分子1(CD31)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性表达,计算α-SMA/CD31荧光强度比值,表示移植瘤组织血管表面周细胞覆盖率;哌莫硝唑(pimonidazole)染色检测瘤组织低氧程度。转移型LLC小鼠模型制备成功后,随机分为3组:模型组(含1%DMSO的生理盐水,ip,1周2次)、模型+苏尼替尼组(60 mg·kg^(-1),ip,1周2次)和模型+DMXAA组(25 mg·kg^(-1),ip,给药1次)。首次给药后2和5周用小动物活体成像系统观察小鼠体内肿瘤转移,并进行荧光定量分析。结果与模型组相比,模型+苏尼替尼组和模型+DMXAA组移植瘤体积和重量均显著减小(P<0.05,P<0.01);模型+苏尼替尼组小鼠体重明显下降(P<0.05),而模型+DMXAA组则无显著差异。与模型组相比,苏尼替尼对LLC转移无影响,而给药后2周DMXAA明显抑制LLC转移(P<0.01)。给药后5 d,模型+苏尼替尼组和模型+DMXAA组移植瘤组织中周细胞覆盖率均显著升高(P<0.05);模型+苏尼替尼组瘤组织低氧面积无明显变化,模型+DMXAA组瘤组织低氧面积显著降低(P<0.01)。结论肿瘤血管破坏剂DMXAA显著抑制小鼠LLC生长和转移,其机制可能与其诱导肿瘤血管正常化和改善瘤组织低氧微环境有关。

甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤后皮肤不良反应情况分析

目的了解甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤(GIST)后皮肤不良反应发生情况。方法选择2008年6月-2015年6月期间服用甲磺酸伊马替尼治疗的184例胃肠道间质瘤患者进行随访,包括患者的一般情况、间质瘤发病状况、治疗中的不良反应等。结果 184例患者中,发生皮肤不良反应66例(35.87%),其中严重皮肤不良反应6例(9.09%),6例患者中有4例予停止甲磺酸伊马替尼治疗,改为苏尼替尼治疗后皮损好转,但最终有2例因肝脏、腹腔转移分别于24个月、29个月后死亡,2例因复发胃、直肠间质瘤于18个月、26个月后死亡;另2例暂停甲磺酸伊马替尼7~10d后减量继续原法治疗,并加用糖皮质激素后皮损好转,继续用甲磺酸伊马替尼治疗中。结论甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤所发生的皮肤不良反应大多属于免疫介导的药物反应,轻中型病例无须特殊处理,重型病例可采用短暂停药、减量服药并加用糖皮质激素的方法进行治疗,采用苏尼替尼替代治疗对胃肠道间质瘤的疗效不佳。