苏沃雷生的合成研究进展

苏沃雷生(Suvorexant)由默沙东公司首研上市,是首个被批准上市的食欲素受体拮抗剂,临床上用于治疗以睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的失眠。本文对苏沃雷生原料药的合成路线进行了分析、总结和概括,并将合成路线分成两个大类进行总结。第一类为片段拼接,在片段拼接合成方法中,关键的手性中间体有拆分的方法和手性起始原料法。手性起始原料法因不需要拆分,收率高,具有较好的产业化价值。第二类为顺序合成,其中钌催化具有较高收率,而酶催化避免了使用卤代溶剂和重金属,符合绿色化学理念,在未来发展中更具优势。本文总结的相关路线内容为苏沃雷生的产业化研究提供参考。

苏沃雷生与艾司唑仑治疗顽固性失眠疗效比较

目的比较苏沃雷生与艾司唑仑片治疗顽固性失眠的临床疗效和安全性。方法选择2015年1月—2016年4月延安市人民医院神经内科收治顽固性失眠患者36例作为研究对象,根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组18例。观察组患者给予苏沃雷生治疗,对照组患者给予艾司唑仑片治疗,2组疗程均为4周。疗效评定采用总有效率和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)进行评价。同时,密切观察并记录治疗期间患者的不良反应发生情况。结果观察组总有效率高于对照组(94.4%vs.55.6%,x^2=32.541,P=0.020)。治疗前,2组患者的PSQI评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组和对照组PSQI量表睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能和总评分分别为(1.22±0.47)分vs.(1.81±0.59)分、(1.44±0.52)分vs.(1.90±0.50)分、(1.54±0.61)分vs.(2.01±0.72)分、(1.24±0.53)分vs.(1.72±0.65)分、(1.15±0.49)分vs.(1.55±0.62)分、(0.92±0.45)分vs.(1.71±0.58)分、(7.98±3.44)分vs.(10.26±3.38)分,观察组均显著低于治疗前,而对照组仅入睡时间及总评分显著降低,且观察组各项指标均低于对照组(P<0.05)。2组不良反应比较,差异均无统计学意义(27.8%vs.22.2%,x^2=11.533,P=0.700)。结论苏沃雷生治疗顽固性失眠的疗效优于艾司唑仑片而不良反应相似,值得临床推广应用。

苏沃雷生的合成

为了改进苏沃雷生的合成路线,简化实验操作,完善中间体理化性质及图谱数据,对其合成方法进行了研究。以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料,依次经过重氮化反应、碘代反应、Ullmann反应、酰胺化反应、脱保护反应、亲核取代反应得到目标化合物。通过优化合成方法,使用重结晶代替柱层析纯化,直接得到中间体及目标化合物。结果表明:重氮化反应和碘代反应中,以盐酸水溶液为溶剂,n(2-氨基-5-甲基苯甲酸)∶n(亚硝酸钠)∶n(碘化钾)=1∶1.2∶1.4时,收率为92.31%;Ullmann反应中,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,n(2-碘-5-甲基苯甲酸)∶n(2H-1,2,3-三氮唑)∶n(碘化亚铜)=1∶2∶0.05时,收率为63.47%;脱保护反应中,以乙腈为溶剂,n((R)5-甲基-4-(5-甲基-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯)∶n(对甲苯磺酸)=1∶1.2时,收率为93.02%;优化后,总收率为47.99%,产品纯度为99.89%,目标化合物经1H-NMR和13 C-NMR得到结构确证。新的合成路线反应条件温和,实验操作及后处理简单,适合工业化生产。

苏沃雷生关键中间体的连续流微反应合成工艺研究

采用连续流微反应器技术对苏沃雷生原料药关键中间体进行技术优化,以2-氨基-4-氯苯酚和乙基黄原酸钾为起始原料,经环化反应、卤代反应和手性拆分等反应合成苏沃雷生中间体5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑。同时考察了工艺流程中涉及的卤代试剂类型、缚酸剂类型、碱当量因素对相应中间体的收率和纯度的影响,确定了最佳工艺条件。产物总收率为51.8%,液相纯度达到99.2%,其结构经NMR和MS表征。该工艺适合工业化生产。

流变学指导热熔挤出技术制备苏沃雷生-共聚维酮固体分散体

药物与载体材料的流变学性质对于固体分散体的处方和工艺开发具有广泛的指导意义。本研究以苏沃雷生为模型药,共聚维酮为载体材料,对不同药物载体比例的物料流变学特性进行了系统研究,为确定固体分散体的处方和工艺提供了充分依据。振荡温度扫描结果可得最佳的苏沃雷生-共聚维酮比例为1∶4,若比例大于1∶4,物料玻璃态转化温度增加趋势显著,同时固体分散体增溶效果会呈下降趋势。振荡温度扫描与振荡温度扫频结果可得,当挤出温度大于150℃时,物料黏度低于10 000 Pa·s,熔体可顺利挤出;同时结合溶出结果最终得到最佳的挤出温度为160~180℃。最后通过流变学特性研究指导开发的苏沃雷生片在多介质中溶出均与市售片剂Belsomra相似。因此,流变学研究可以从机制层面筛选优化苏沃雷生固体分散体处方与工艺,对提高热熔挤出制备固体分散体研发成功率及缩短研发周期具有重要意义。

苏沃雷生口溶膜的制备及体内外评价

口溶膜是一种新型的口服固体制剂,其在吞咽困难、自主行为不受控制等患者群体中广泛应用。本研究采用热熔挤出技术制备了苏沃雷生口溶膜,并通过崩解时限、机械性能、体外溶出及体内药代动力学等参数进行体内外评价,对比了已上市其他品种口溶膜及市售片剂Belsomra。所有动物实验经军事医学研究院实验动物管理与使用委员会批准(批准号:IACUC-DWZX-2024-504)。结果显示,苏沃雷生口溶膜崩解速度快,机械强度较市售其他品种口溶膜更优,可满足储存与运输需求。差示扫描量热法与X射线衍射法的结果表明,苏沃雷生以无定形状态分散在口溶膜中。其体外溶出较市售片剂快4倍,5min即完全溶出;比格犬体内药代动力学研究表明,自制口溶膜与Belsomra相比血药浓度时间曲线下面积无统计学差异,但起效更快,其达峰时间较Belsomra快1倍,最大血药浓度是Belsomra的2倍。基于热熔挤出技术制备的苏沃雷生口溶膜工艺简单、可连续化生产、质量稳定,可作为开发针对特殊患者的无溶剂薄膜制剂的平台。

苏沃雷生关键手性高哌嗪中间体的合成及工艺优化

目的优化苏沃雷生关键手性高哌嗪中间体的合成工艺。方法以(S)-3-羟基丁酸甲酯为起始原料,与4-甲氧基苄胺发生取代反应后经红铝还原,再与邻硝基苯磺酰氮丙啶发生开环加成反应,之后发生分子内Mitsunobu环合,最终用氯甲酸氯乙酯脱去对甲氧基苄基保护基,生成关键中间体(R)-7-甲基-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐。结果与结论目标产物结构经ESI-MS和1H-NMR谱确证,改进后的工艺路线原料价格低廉,纯化方法简便,产品质量稳定可控,适合工业化生产,并已用于中试放大生产。

毒品缴获物中检出新型抗失眠药物苏沃雷生和莱博雷生1例

1案例1.1简要案情某日,某公安分局送检一起毒品走私案中缴获的疑似毒品3份,分别为白色圆形药片、白色椭圆形药片和粉色圆形药片,均为片剂,要求进行毒品成分的定性分析。经气相色谱-质谱联用仪检测,并与标准品比对,白色圆形药片中检出溴替唑仑(国内已管制)成分,白色椭圆形药片和粉色圆形药片中均未检出我国管制的毒品成分。故采用GC-MS和LC-HRMS对白色椭圆形药片(样品1)和粉色圆形药片(样品2)中的成分行进一步研究。

苏沃雷生的药理学与临床评价

苏沃雷生为一新型催眠药,是第一个批准治疗失眠的食欲素受体拮抗剂,其药理作用机制为双重食欲素OX1R和OX2R受体抑制剂,用于入睡或睡眠维持困难的治疗。苏沃雷生每晚入睡前30 min服用10 mg,每次最大剂量为20mg,对失眠症的治疗有效且耐受性较好。常见的不良反应是嗜睡、头痛和口干。本文对苏沃雷生的药理学、药代动力学、临床评价和安全性等进行介绍。

苏沃雷生有关异构体的合成

以N-苄基甘氨酸为起始原料,经酯化、缩合、氨解、还原、氨基保护、脱苄基、缩合、脱Boc保护基、亲核取代制得有关物质5-氯-2-[(7R)-7-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并噁唑(1a)和5-氯-2-[(7S)-7-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并噁唑(1b);(S)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷经缩合、还原、亲核取代制得有关物质5-氯-2-[(5S)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并噁唑(1c)。有关异构体1a、1b和1c的结构均经MS和~1HNMR确证。其中化合物1b是未见文献报道的新化合物。

双重食欲素受体拮抗剂应用研究进展

失眠是临床发病率较高的一类疾病,传统失眠治疗药物存在耐受性差、成瘾性高等问题。近年临床在调节睡眠和觉醒方面研发出了新型失眠治疗药物—双重食欲素受体拮抗剂。双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性不同于传统促睡眠药物,本文就全球范围内已上市的3种双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性进行了综述,以期为临床合理用药提供参考。

食欲素受体拮抗剂药物及其专利研究

本文对全球范围内已获批上市与正在研发中的食欲素受体拮抗剂进行了梳理,对3个重点药物苏沃雷生、莱博雷生、达立克生的研发进展以及其涉及在多个不同技术主题如化合物、药物组合物、新用途等方面已公开的专利进行研究和分析,以期为国内外医药企业在进行立项与开发食欲素受体拮抗剂药物,提供有效的产品信息和专利参考。

新型双食欲素受体拮抗剂上市药物的药动学与药效学研究进展

食欲素是一种由下丘脑合成和分泌的神经肽,食欲素及其受体的相互作用参与睡眠活动的中枢生理调节。双食欲素受体拮抗剂是一种具有新型药理作用机制的失眠治疗药物,该类药物通过阻断食欲素与食欲素受体结合发挥促眠作用,其选择性高,不良反应较少。目前已有3种双食欲素受体拮抗剂达利雷生、苏沃雷生和莱博雷生获批上市,用于治疗以入睡困难和睡眠维持困难为特征的成人失眠。本文从药动学和药效学角度对这3种双食欲素受体拮抗剂进行综述,总结三者的药物处置(吸收、分布、代谢、排泄)、药物相互作用、临床疗效、不良反应和药物滥用等,为失眠症患者的临床治疗提供参考和用药证据。