苯丙氨酸羟化酶缺乏症青少年过渡期管理的专家共识

目前经新生儿筛查确诊的苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症的患者大部分已从儿童期过渡至青年甚至成人期。青少年过渡期是PAH缺乏症全生命周期管理的重要阶段,该阶段需培养自我管理意识及技能,逐渐从被动管理模式过渡到自我管理模式。过渡期的管理面临诸多困难,目前国内尚无专门针对该阶段管理的专家共识。为更好地使青少年期PAH缺乏症患者向成人期治疗过渡,该共识由我国12个中心的专家根据青少年过渡期管理面临的问题充分讨论,并达成共识。最终就PAH缺乏症青少年过渡期管理的年龄设定、苯丙氨酸浓度设定、饮食管理、监测频率、并发症管理、发育评估及遗传咨询等方面形成11条推荐意见,以期进一步优化苯丙酮尿症患者的生存结局和生活质量。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症基因型与表型的关系

目的研究江苏地区苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）患儿的基因突变特点，构建本地区苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变谱，讨论PAHD基因型与表型的关系。方法应用基因测序技术对70例PAHD患儿及其父母进行PAH基因第1-13外显子及两侧内含子序列分析。结果70例患儿的140个等位基因中125个检测出突变，检出率为89．29％，常见突变依次为EX6—96A〉G（19／125，15．20％），R243Q（18／125，14．40％）和R241C（17／125，13．60％）。经典型苯丙酮尿症（PKU）患儿最常见突变为R243Q和EX6—96A〉G，共占42．86％；中度PKU患儿最常见突变为EX6-96A〉G，R241C和R111X，共占40．74％；轻度PKU患儿最常见的突变是R241C，EX6-96A〉G和R243Q，共占57．89％；轻度HPA患儿最常见的突变是R241C和R243Q，共占40．00％。通过基因型预测的生化表型与患儿实际生化表型一致率为65．63％，其中经典型PKU的预测一致率较高，为81．25％；预测生化表型（即AV值评分）与患儿治疗前血苯丙氨酸水平呈显著负相关（r=-0．77，P〈0．001）。结论江苏地区PAH基因突变谱与其他地区有所不同，基因型与表型之间存在一定的联系。

新生儿筛查确诊苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者基因变异及长期随访分析

目的:了解苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异的特点,观察PAH缺乏症新生儿的长期治疗效果及随访情况。方法:收集1996至2021年198例济南地区新生儿筛查确诊PAH缺乏症患者的临床资料及治疗随访结果,总结其中完善基因检测的55例及济南周边地区转诊的213例患者的基因分析结果。采用定制Panel检测基因变异,定期监测血苯丙氨酸浓度及患者身高、体重等体格发育指标,采用0~6岁儿童神经心理发育量表和学习成绩评估智力发育,颅脑磁共振成像检测评估患者脑损伤情况。结果:PAH基因以c.728G>A、c.158G>A、c.721C>T、c.1068C>A、c.611A>G变异多见;c.158G>A变异的基因型主要为复合杂合变异,以轻度高苯丙氨酸血症为主。随访期间,168例PAH缺乏症患者的体格发育均正常,无矮小及营养不良。33例学龄期前接受智能发育评估的患者中,2例智能发育落后,初始治疗年龄均超过6月龄。9例平均年龄为(17.13±2.42)岁的患者完成颅脑磁共振成像检查,结果正常1例,异常8例(以T2WI上双侧侧脑室旁小斑片状或片状高信号灶多见),智能发育均正常;结果正常的这例患者较其他8例患者的血苯丙氨酸浓度控制更佳。结论:PAH基因以c.728G>A、c.158G>A、c.721C>T、c.1068C>A、c.611A>G变异多见;经筛查确诊的PAH缺乏症患者规范治疗后,青少年期绝大部分能够获得正常的体格发育和智力发育,但脑白质存在不同程度的器质性病变。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿血氨基酸代谢组学分析

目的分析苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿体内氨基酸代谢状态。方法选取扬州大学附属淮安市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心通过筛查确诊并定期随访的42例PAH缺乏症患儿为实验组,同时选择50例健康儿童为对照组,收集两组2022年1月至12月采集的滤纸干血片,应用非衍生化液相色谱-串联质谱技术检测血液中的11种氨基酸指标,分析两组氨基酸代谢水平差异。结果与对照组相比,实验组患儿血液中苯丙氨酸、瓜氨酸、甘氨酸浓度较高,差异有统计学意义(P<0.05);亮氨酸+异亮氨酸、脯氨酸和酪氨酸浓度较低,差异有统计学意义(P<0.05)。两组丙氨酸、精氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸和缬氨酸浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PAH缺乏症患儿与健康儿童血液中多种氨基酸代谢状态存在显著差异,需长期随访监测患儿体内氨基酸代谢状况,以预防氨基酸代谢紊乱对患儿造成进一步损伤。

人苯丙氨酸羟化酶突变体p.R243Q、p.R241C和p.Y356X的体外表达及功能研究

目的分析3种苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)突变体(p.R243Q、p.R241C和p.Y356X)的体外表达,确定3种突变体的致病性。方法利用生物信息学技术预测PAH突变体对PAH蛋白结构和功能的影响。构建相应的PAH突变型质粒,在人胚胎肾细胞HEK293T中进行表达,采用定量逆转录聚合酶链反应检测3种PAH突变体的mRNA表达水平,利用蛋白质印迹法与酶联免疫吸附试验检测突变体的PAH蛋白表达水平。结果生物信息学分析预测结果显示,3种突变体均具备致病性。突变体p.R243Q和p.R241C质粒在HEK293T细胞中的mRNA表达水平与野生型类似(P>0.05),而p.Y356X突变体质粒的mRNA表达水平明显下降(P<0.05)。3种突变体PAH蛋白的表达水平与野生型相比均显著降低(P<0.05)。p.R241C和p.Y356X的细胞外PAH蛋白浓度较野生型降低(P<0.05),p.R243Q与野生型相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论p.R243Q、p.R241C和p.Y356X降低真核细胞中PAH蛋白的表达量,其中p.R241C和p.Y356X还影响PAH蛋白的功能,这3种PAH突变体均为致病性突变。

吉林和辽宁地区80例苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析

背景苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病,由苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性的部分或完全缺失引起,会使苯丙氨酸在体内蓄积,导致患儿出现神经系统等损害。PAH基因突变种类和频率存在明显的地域和种族差异。目的分析吉林和辽宁地区苯丙酮尿症80例患儿苯丙氨酸羟化酶PAH基因的突变特征。方法对2016-2018年吉林辽宁两省医院80例PKU患儿PAH基因的13个外显子及其侧翼序列,包含5’和3’端非编码区,进行一代测序点突变分析。结果80例患儿共检出161个突变位点,占292个突变等位基因的55.14%。其中,R243Q占比最高(15.75%),IVS11-3 A>T、R413P、IVS4-1 G>A和EX6-96A>G次之,占比依次为4.11%、3.42%、3.08%和3.08%。另外5个低频突变位点Y356^(*)、R111^(*)、R241C、R53H a和IVS2+19 T>C突变频率为1%~3%。此次,我们发现PAH基因1个新的突变点F294S,位于8号外显子。结论依据此次吉林辽宁地区80例PKU患儿PAH基因的突变特点,为该地区预防PKU出生缺陷提供理论依据。

九江市2013～2017年新生儿高苯丙氨酸血症筛查及基因分析

目的探讨九江市新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)的患病率及临床分型、基因突变特点。方法选取本市2013年1月～2017年12月出生的新生儿共261 659例作为筛查对象,使用芬兰产VICTOR-2D全自动免疫荧光仪对处理后的血斑标本进行检测;对确诊HPA患儿行四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验、尿蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定以鉴别诊断,以Sanger测序对苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变进行分析。结果筛查261 659例活产新生儿后发现HPA 24例,患病率1/10 902。24例HPA中,14例(58.3%)苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症(PKU),患病率1/18 689,其中7例(50%)经典型苯丙酮尿症(PKU),2例(14.3%)轻度缺乏PKU,5例(35.7%)BH4缺乏症,11例患儿接受PAH基因突变分析,其中,9例发现2个突变点,2例发现1个突变点,共发现12种基因突变。结论九江市PAH缺乏症发病率低于全国水平,以经典PKU和BH4为主,早期新生儿HPA筛查有利于降低全市出生人口缺陷率。

苯丙氨酸羟化酶基因c.158G>A(p.Arg53His)突变患儿随访及突变位点功能评估

目的:评价苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因c.158G>A(p.Arg53His)突变的临床意义。方法:持续监测2例携带PAH基因p.Arg53His突变的疑似高苯丙氨酸血症患儿血液中苯丙氨酸(Phe)浓度,分析患儿的临床生化特征,应用T-Coffee系统分析PAH蛋白的跨种属保守性,应用Swiss-Model对正常结构及变异结构的PAH进行蛋白质三维结构建模及比对分析突变所致蛋白质空间结构的改变。检索现有数据库及文献统计p.Arg53His突变的人群携带率,应用等位基因表型值(APV)与基因型表型值(GPV)预测系统对该突变相关表型进行预测。结果:2例新生儿在PAH基因上分别检出两个突变:c.611A>G(p.Tyr204Cys)、c.158G>A(p.Arg53His)和c.1238G>C(p.Arg413Pro)、c.158G>A(p.Arg53His)。2例新生儿能耐受正常饮食,在随访期间血Phe水平在正常范围内。例2的母亲为p.Arg53His纯合突变,长期未进行低蛋白质、低Phe饮食干预,血Phe浓度、Phe/酪氨酸比值均在正常范围。突变的氨基酸在13个不同物种间并非高度保守。三维结构建模结果显示,p.Arg53His突变使得PAH第53位和第49位氨基酸之间的氢键由2个减少为1个,降低了二聚体的稳定性。p.Arg53His在高苯丙氨酸血症患者中的等位基因频率为0.01508,在健康人群中的等位基因频率为0.001621,其中东亚人群中的携带率最高,为0.01373。APV与GPV系统预测结果显示,该突变与轻度高苯丙氨酸血症型别相关。结论:PAH基因p.Arg53His突变与不同突变组合为复合杂合状态可引起临床表型差异。p.Arg53His突变引起体内酶活性的降低不足以出现苯丙酮尿症临床症状,分类为“可能良性”。

河南地区苯丙氨酸羟化酶缺乏症基因突变型与表型的关系研究

目的明确河南地区苯丙氨酸羟化酶缺乏症（phenylalanine hydroxylase deficiency，PAHD）患儿苯丙氨酸羟化酶基因（phylalanine hydroxylase gene，PAH）突变谱，探讨突变基因型与表型的相关性。方法应用基因测序技术对河南地区155例高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）患儿进行PAH基因序列分析，依据由基因型预测表型的方法进行基因型与表型的相关关系分析。结果共检出基因突变72种，基因型108种。纯合突变基因型共7例，其中EX6—96A〉G／EX6—96A〉G、R241C／R241c和R413P／R413P各1例，R243Q／R243Q有4例；7例纯合突变中仅基因型R241C／R241C患儿的表型为轻度PKU，余为经典型PKU。104种复合突变基因型中表型为轻度HPA39例，轻度PKU34例，经典型PKU52例。复合突变基因型EX6—96A〉G／R241C、R243Q／A434D、EX6—96A〉G／R413P和EX6—96A〉G／R241C均可见于经典型PKU和轻度PKU；轻度HPA组最常见的突变是R53H、R243Q、V399V和H107R，轻度PKU组最常见的突变是R243Q、R241C、EX6—96A〉G、IVS4-1G〉A，经典型PKU组最常见的突变是R243Q、EX6—96A〉G和V399V。由基因型预测的表型与患儿实际的表型之间一致率为77．78％，其中经典型PKU预测一致率达82．14％，AV值评分与患儿治疗前血苯丙氨酸浓度水平呈显著负相关（r=-0．6729，P〈0．01）。结论河南地区PAH基因突变谱与其他地区有所不同，突变等位基因的自由组合，使患者的基因型和生化表型之间关系复杂化，但存在一定的相关性。

四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症在我国南北地区差异的临床初步研究

目的通过对不同类型高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）临床特点的分析,探讨我国南、北方四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）反应性苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）缺乏症患者对BH4的反应性。方法（1）108例HPA患儿,男63例、女45例,平均年龄7.05个月。所有患者都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度〈600μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验。（2）根据患儿父母双方祖籍,以长江为界将诊断为BH4反应性PAH缺乏症的患儿分为南、北两组。比较南、北方组BH4反应性PAH缺乏症患儿在BH4负荷试验中血Phe浓度的变化。结果（1）HPA中诊断BH4反应性PAH缺乏症36人（33.3%）,BH4无反应性苯丙酮尿症（phenlketonuria,PKU）49人（45.4%）,四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）23人（21.3%）。BH4反应性PAH缺乏症血Phe浓度8h、24h时分别平均下降了49.24%和65.35%。（2）36例BH4反应性患者分为南方组23人、北方组13人。南、北方组BH4反应性患儿服药后24h时血Phe浓度均值分别为（217.02±189.03）μmol/L和（458.75±342.54）μmol/L（P〈0.05）,而两者在服药后2h、4h、8h、24h时血Phe浓度下降的百分数差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论部分因PAH缺乏引起的PKU患儿口服BH420mg/kg后24h,血Phe浓度较服药前下降30%以上,其中绝大多数为轻、中度HPA（血Phe120～1200μmol/L）,少数为经典型PKU（血Phe〉1200μmol/L）。本研究中我国南方组BH4反应性PAH缺乏症服药24h时血Phe浓度较北方组低,但是南、北方患者对药物的总体反应性差异无统计学意义。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿治疗进展

苯丙氨酸羟化酶缺乏症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变所致的氨基酸代谢病。基因突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低,苯丙氨酸不能正常代谢,在体内蓄积,对大脑神经产生毒性作用,导致智力低下。通过新生儿疾病筛查可使患儿早期确诊。苯丙氨酸羟化酶缺乏症主要是通过低苯丙氨酸饮食治疗,使患者达到或接近正常的智力发育水平。对于四氢生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH_4)反应型的患者,可予以BH_4治疗;除此之外,糖巨肽和大分子中性氨基酸疗法可改善饮食状况。基因疗法和苯丙氨酸解氨酶仍处于临床研究阶段。

中国北方508例苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿病例分析

目的：通过对中国北方苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症患儿确诊时血苯丙氨酸（Phe）值的分析，探讨PAH缺乏症患儿机体外因素对确诊时血Phe值的影响。方法：采用回顾性调查的形式收集2012年6月～2013年12月北方7省20家医院确诊的PAH缺乏症患儿的临床及流行病学调查资料，对城乡患儿确诊时的血Phe值及机体外因素进行分析。结果：农村PAH缺乏症患儿确诊时血Phe值高于城市患儿（Z=-2．95，P=0．00）；农村PAH缺乏症患儿的确诊时间晚于城市患儿（Z=-3．69，P=0．00）。结论：提高孕产妇及其家属关于高苯丙氨酸血症（HPA）的预防保健知识，是避免患儿出生或尽早确诊的有效措施。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症治疗药物初步筛选的研究

目的为苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者筛选新的治疗药物。方法2019年10月至2020年10月,南京医科大学附属妇产医院医学遗传中心应用计算机针对苯丙氨酸羟化酶和药物空间结构结合力特点进行虚拟药物筛选,从美国食品药品监督管理局(FDA)药物库(包含2697种原料药)中共筛选出10种候选老药;运用真核表达系统在分子水平上检测药物对苯丙氨酸羟化酶活性的影响,并筛选药物敏感突变体。结果10种候选老药中,盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮分别可增加23%[t=18.21,P<0.001,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组(即反应体系中只加入溶剂,不加药物)相比]、21%(t=3.44,P<0.05,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比)、31%(t=19.57,P<0.001,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比)的苯丙氨酸羟化酶酶活,其余老药对酶活性影响较弱甚至抑制。p.D101N突变体可被利司培酮激活25%(t=15.86,P<0.001,与p.D101N突变体非药处理组相比)。结论盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮可作为苯丙氨酸羟化酶缺乏症的潜在治疗药物,且p.D101N突变体可作为药物敏感突变位点。

小儿苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗依从性影响因素分析

目的探讨苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿低苯丙氨酸饮食治疗依从性的影响因素。方法通过查阅病历档案、上门访视或电话随访及现场调查等方式对陕西省10所新生儿筛查中心2007年6月至2013年12月确诊的PAH缺乏症患儿饮食治疗状况进行调查,分为依从性好组148例、依从性差组191例,采用单因素、多因素Logistic逐步回归对数据分析患儿治疗依从性的影响因素。结果低苯丙氨酸饮食治疗依从性好组与依从性差组的单因素分析显示:性别、确诊天数,确诊血苯丙氨酸值、母亲职业、家庭居住环境组间差异无统计学意义(P>0.05);父亲文化程度、母亲文化程度、父亲职业、家庭月收入、父母对疾病的认识,组间差异有统计学意义(χ2=12.386、34.483、10.623、31.429,t=5.203,P<0.05)。治疗依从性好组与依从性差组的多因素Logisdc逐步回归分析显示:母亲学历、家庭年收入、父母对疾病的认识为治疗依从性的影响因素(P均<0.05)。结论母亲学历、家庭年收入、父母对疾病的认识程度是影响PAH缺乏症患儿饮食治疗依从性的决定性因素。

山东省高苯丙氨酸血症分型及治疗效果评价与基因分析

【目的】了解本省高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的分型、不同类型治疗效果、影响因素及四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D)基因分析情况。【方法】对在济南市新生儿疾病筛查中心确诊的396例HPA患儿根据BH4负荷试验及尿蝶呤谱分析结果判断患儿的临床分型(苯丙氨酸羟化酶缺乏症及BH4D)。根据不同类型对症治疗,并定期监测血苯丙氨酸浓度及生长发育评价,对BH4D患儿进行基因分析。【结果】396例HPA患儿中356例为苯丙氨酸羟化酶缺乏,40例BH4D,128例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症。155例随访患儿,末次随访6月～15岁,平均年龄6.5岁。治疗后HPA患儿体格发育与同年龄组正常儿童相比差异无统计学意义。155例HPA患儿智商正常132例(占85.2%)。经典型PKU患儿智商与血Phe浓度相关分析显示二者呈负相关(r=0.416,P<0.01)。BH4D患儿智商水平与开始治疗时有无神经系统症状密切相关。11例BH4D携带6种基因突变,259C>T占42.1%。【结论】不同临床表型和生化表型的HPA患儿经早期诊断治疗体格发均在正常范围,85%的患儿智力正常。经典型PKU患儿智力发育水平与血Phe浓度负相关,浓度的升高或波动较大均能严重影响患儿智力水平。BH4D患儿治疗效果与开始治疗的时间密切相关。本地区BH4D患儿较为集中的基因突变位点是259C>T。

高苯丙氨酸血症分型和代谢谱分析

目的 探讨高苯丙氨酸血症（HPA）各种类型发病特点和血液、尿液代谢指标谱差异及其相互关系.方法 选择2014年1月至2017年6月在广州医科大学附属广东省妇儿医院儿童遗传代谢与内分泌科确诊的137例HPA患儿,通过血液串联质谱（MS/MS）、尿液气相色谱质谱（GC-MS）和高效液相色谱（HPLC）对患儿血液、尿液代谢物浓度分析,同时根据四氢生物蝶呤（BH4）药物负荷试验、红细胞二氢生物蝶啶还原酶活性进行分组,根据各组HPA代谢物浓度运用统计学进行差异性分析及相关性分析.结果 137例HPA患儿中,苯丙氨酸（Phe）羟化酶（PAH）缺乏症101例（73.7％）,其中经典型苯丙酮尿症（PKU） 21例（15.3％）,轻度PKU 37例（27.0％）,轻度HPA 43例（31.4％）;BH4反应型22例（16.1％）,BH4无反应型79例（57.7％）;四氢生物蝶呤缺乏（BH4D）36例（26.3％）,其中6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏症34例（24.8％）,二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症2例（1.5％）.各型血Phe水平与尿苯乙酸（r=0.673,P＜0.01）、苯乳酸（r=0.736,P＜0.01）、苯丙酮酸（r=0.642,P＜0.01）显著相关,与新蝶呤（N）（r=0.442,P ＜0.01）、生物蝶呤（B）（r =0.398,P ＜0.01）低度相关;尿苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸与尿蝶呤无相关性.尿蝶呤谱PTPS缺乏组、BH4反应型、BH4无反应型比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）,BH4反应型与BH4无反应型组差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 通过分析不同类型的HPA代谢谱,掌握本地区发病情况和特征,HPA患儿血Phe一定浓度区间内尿苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸可呈阴性,不宜单独使用GC-MS筛查HPA.尿蝶呤谱分析对BH4D分型及鉴别BH4反应型、BH4无反应型PKU有辅助作用,掌握各型HPA代谢指标浓度及相关性,可为HPA早期诊断、精确治疗、随访提供依据.

高苯丙氨酸血症尿液生物标志物特征

目的探讨高苯丙氨酸血症(HPA)尿液特异性生物标志物及其相互关系。方法选取2014年1月至2017年6月期间本院正常健康儿童132例为正常对照组,另选经广东省新生儿疾病筛查中心确诊及分型137例HPA患儿为研究组,利用气相色谱质谱技术对患儿尿液有机酸分析,根据各型HPA尿液有机酸浓度水平,运用统计学进行差异性分析及相关性分析。结果 HPA患儿尿液有机酸中,苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、高香草酸、香草扁桃酸明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05),联合诊断敏感度、特异度分别为61.3%、83.3%。生物标志物之间存在相关性,尿苯丙酮酸与尿苯乙酸、尿苯乳酸及尿4-羟基苯丙酮酸呈显著正相关(r=0.56、0.80、0.67,P<0.05);尿苯乳酸与尿4-羟基苯乳酸呈显著正相关(r=0.89,P<0.05)。结论 HPA患儿尿液苯丙酮酸、尿苯乳酸、尿苯乙酸具有较高的特异度,联合多项生物标志物可有效提高HPA确诊率,为疾病确诊、分型提供参考依据。

泰安地区新生儿苯丙酮尿症筛查及患儿致病基因突变分析

目的 分析泰安地区新生儿苯丙酮尿症(PKU)筛查及患儿致病基因突变的特点,为泰安市PKU的遗传咨询、产前诊断及治疗提供科学参考依据。方法 选择2016年7月—2022年12月泰安地区出生并采用串联质谱技术筛查的新生儿资料进行回顾性分析,对苯丙氨酸(Phe)异常患儿应用高通量测序技术检测基因突变位点,应用Sanger测序技术对其父母进行相关基因突变位点的验证。结果 2016年7月—2022年12月共完成新生儿串联质谱筛查336 356例,确诊PKU患儿63例,发病率为1∶5 339。其中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症60例(95.2%),四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症(BH4D)3例(4.8%),3例BH4D患儿均为PTS基因突变。60例PAH基因突变患儿中58例检测到2个突变位点,2例仅检测到1个突变位点,其中复合杂合型突变57例(95.0%),单位点突变2例(3.3%),纯合突变1例(1.7%),发生新生变异2例(3.3%)。60例PAH基因突变患儿中共检测到突变类型50种,c.728G>A突变频率最高(15.3%),其次为c.158G>A(14.4%),其余均为散发突变。2例新生变异病例中出现了3个新生突变,分别为:exon4-5del、5′UTRdel、c.169-1G>A。22例经典型PKU共检测到基因突变25种,c.728G>A突变频率最高(15.9%),其次为c.331C>T(9.1%);14例轻度PKU共检测到基因突变15种,c.721C>T突变频率最高(23.1%),其次为c.728G>A(11.5%),c.1301C>A(11.5%);24例轻度高苯丙氨酸血症(HPA)患儿共检测到基因突变25种,c.158G>A突变频率最高(31.3%),其次为c.728G>A(16.7%)。结论 泰安地区PKU发病率远高于全国平均水平,属高发地区,以PAH基因突变常见。PAH基因突变以复合杂合型突变为主,且突变种类较多,但具有明显的热点突变c.728G>A、c.158G>A。分型不同,PAH基因热点突变不同,经典型PKU以c.728G>A为主,轻度PKU以c.721C>T为主,轻度HPA以c.158G>A为主。

三亚地区新生儿苯丙酮尿症患病率及治疗效果分析

目的了解三亚地区新生儿苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)的发病率及评价其临床治疗效果,进而实现优生优育目的。方法选取2016年01～2018年06月在三亚市妇幼保健院出生的新生儿30 355例,并在72h后均予采集足跟内、外侧血以检测苯丙氨酸含量。对检测结果为阳性者予复查并确诊且追踪评价治疗效果。结果三亚市30 355例新生儿中PKU检测阳性并被确诊儿共4例,其患病率约0.13‰(4/30 355)。4例PKU患儿经早期治疗后,在体格和智力等发育方面均无明显异常。结论三亚市新生儿PKU患病率相对较高,检测苯丙氨酸含量为有效预防措施之一,而早期治疗则是避免PKU患儿体格和智力等发育低下的关键。