艾司西酞普兰联合运动方案对苯二氮[艹卓]类药物依赖焦虑症患者睡眠质量的影响

目的:探讨艾司西酞普兰联合运动方案对苯二氮[艹卓]类(BDZ)药物依赖焦虑症患者睡眠质量的影响。方法:选取2021年9月至2023年2月泉州市第三医院收治的BDZ类药物依赖焦虑症患者120例作为研究对象,按照抛掷法随机分为对照组(n=58)和观察组(n=62)。对照组仅予以艾司西酞普兰治疗,观察组予以艾司西酞普兰联合运动方案治疗。比较2组睡眠质量、失眠程度、负性情绪以及生命质量。结果:治疗后,观察组匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)中主观睡眠质量、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能5个维度评分及总分均低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05),失眠严重程度指数(ISI)评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组汉密尔顿焦虑抑郁量表(HADS)评分均较对照组低,差异有统计学意义(P<0.05),健康调查简表(SF-36)评分较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:艾司西酞普兰联合运动方案能明显提高BDZ类药物依赖焦虑症患者的睡眠质量,改善失眠症状,缓解负性情绪,提高生命质量。

干血斑中34种苯二氮卓类物质的实时直接分析-串联质谱快速筛查研究

该文通过优化仪器条件和前处理方法建立了实时直接分析-串联质谱快速筛查干血斑(DBS)中34种苯二氮卓类物质(BZDs)的方法。首先将50μL血液沉积在采血卡上形成DBS,DBS经溶剂充分提取后取上层溶液,使用DART 12Dip-It^(TM)模块进样5μL,在多反应监测模式下检测。结果表明:选用400℃作为载气加热器温度,以乙酸乙酯-水(体积比3∶1)混合溶剂提取DBS样品,所得响应强度较高且建立的筛查方法选择性良好,无延迟效应影响,除阿地唑仑、奥沙西泮和α-羟基三唑仑外,其他物质的检出限均在5~50 ng/mL。所建方法可在90.3%的阳性检材中成功筛选出BZDs物质,方法快速、简便、有效,适用于服药自杀等类案件中DBS检材的快速筛查检验。

基于“增效减毒”策略探究酸枣仁缓解苯二氮类药物依赖性的作用机制

目的基于“增效减毒”的中药和化学药物联用思路,采用网络药理学方法与分子动力学模拟技术,探讨酸枣仁缓解苯二氮类药物(benzodiazepine,BDZ)依赖性的活性成分及分子机制。方法首先通过文献检索酸枣仁的主要成分,其次基于网络药理学和分子对接探讨酸枣仁缓解BDZ依赖性的主要有效成分及作用靶点。最后通过分子动力学模拟技术进一步验证关键蛋白和核心成分之间的关系。结果酸枣仁共检索出24个化学成分,共作用于731个靶点。通过构建“成分-靶点-通路”网络,拓扑分析得到亚油酸、棕榈酸、油酸、豆蔻酸、斯皮诺素、齐墩果酸、酸枣仁皂苷A等9个核心成分和AR、PTGS2、PPARG、RXRA和CYP19A15个关键靶点。KEGG富集分析得到钙离子信号通路、cAMP信号通路、IL-17信号通路和TNF信号通路等关键通路。分子对接结果表明酸枣仁核心成分和关键靶点之间有着良好的结合能力且结合主要以氢键为主。分子动力学模拟实验进一步表明Jujuboside-A和RXRA、Oleanolic-acid和RXRA、Spinosin和PPARGC结合稳定,三种活性成分对改善BDZ依赖性有重要作用。结论酸枣仁中的活性成分可能通过免疫调节、抗焦虑、抗失眠等过程,发挥多靶点、多通路干预BDZ依赖性的作用。

串联反应一锅合成茚酮稠合1,5-苯并二氮杂䓬化合物

以取代的邻苯二胺、1,3-茚满二酮、醛类化合物(苯乙醛,苯丙醛)为原料,无水乙醇为溶剂,对甲苯磺酸为催化剂,应用串联反应一锅合成了8种结构新颖的茚酮稠合1,5-苯并二氮杂䓬化合物.该串联反应经历了两次亲核加成-消除反应过程,形成含烯胺和亚胺结构的活性中间体,再经分子内碳碳偶联环合和质子迁移形成了目标化合物,针对该三组分串联反应提出了合理的反应机制.该方法具有新颖、绿色环保、反应条件温和、底物范围广等诸多优点,为苯并二氮杂䓬化合物的合成提供了高效简便的新思路.

1,3-苯二氮衍生物的合成

苯二氮类化合物具有强大的药理作用,是药物化学和有机合成工作者研究的热点。近几年研究发现:1,3-苯二氮类衍生物同样具有生物活性,也可作为临床药物。因此本课题利用7-endo亚硝基-烯反应构建1,3-苯二氮衍生物,从市售的含不同取代基的邻氨基苯乙酮系列化合物出发,将其转化为羟肟酸后,在CuCl_(2)/H_(2)O_(2)体系下,发生7-endo亚硝基-烯反应,生成1,3-苯二氮类衍生物。

ZIF-8泡腾辅助分散固相萃取结合高效液相色谱-串联质谱法测定人尿液中苯二氮卓类药物

发展了基于沸石咪唑酯骨架材料-8(ZIF-8)的泡腾辅助分散固相萃取(ET-DSPE)技术,结合高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)对人尿液中艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮、三唑仑和劳拉西泮5种苯二氮卓类药物(BZDs)进行分析。采用傅里叶变换红外光谱、X射线衍射仪、扫描电子显微镜和全自动比表面积及孔隙分析仪对ZIF-8进行表征,并考察了ZIF-8和Na_(2)CO_(3)用量、吸附时间、溶液pH值及离子强度、尿液稀释比例、洗脱溶剂、洗脱体积和时间对BZDs萃取效率的影响。在最佳条件下,艾司唑仑在0.002~100 ng/mL,其余4种BZDs在0.001~100 ng/mL范围内线性关系良好(r≥0.999),检出限和定量下限分别为0.0003~0.0006 ng/mL和0.001~0.002 ng/mL,3个加标水平下的回收率为81.6%~108%,日内和日间相对标准偏差分别为1.4%~5.6%和1.4%~9.9%。该方法不仅能够直接处理原始尿液,无需稀释和去蛋白操作,而且通过泡腾辅助分散,对BZDs的富集倍数达40.8~54.0倍,实现了尿液中5种BZDs的准确、简便和灵敏分析。

苯二氮䓬类药物在慢性失眠症患者中的应用合理性与规范性分析

目的:分析苯二氮类药物在慢性失眠症患者中的应用合理性与规范性。方法:选取148例2022年11月~2023年11月乐安县人民医院门诊的慢性失眠症患者为研究对象,收集患者电子处方资料,观察苯二氮䓬类药物使用情况,评价苯二氮䓬类药物使用的合理性与规范性。结果:148例患者中55例使用苯二氮䓬类药物,其中阿普唑仑片处方最多,为48张(32.43%),氯硝西泮片5张(3.38%)、地西泮片2张(1.35%),大多数慢性失眠患者处方为非苯二氮䓬类药物(93例,62.84%);苯二氮䓬类药物用药不规范情况中以处方书写不规范居多,重复用药、用药时间过长、用药范围不适宜、配伍禁忌等情况出现较少;阿普唑仑片、氯硝西泮片、地西泮片药物利用指数(drug utilization index,DUI)均<1,药物使用具有合理性。结论:乐安县人民医院慢性失眠症患者应用苯二氮䓬类药物治疗的整体过程具有合理性与规范性,部分不足还需进一步提升。

纳洛酮治疗苯二氮?类药物不良反应有效性的Meta分析

系统评价纳洛酮治疗苯二氮?类药物不良反应的有效性。方法 计算机检索 Pubmed、Cochrane library、Embase、Web of science、Clinical trials.gov和 中国知网、万方、维普、生物医药等数据库,检索有关纳洛酮治疗苯二氮?类药物不良反应的随机对照试验(RCT),检索时限均为建库至2023年2月。由两名研究者各自筛选文献、提取数据及评价纳入文献风险偏倚性,采用 RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析。结果:共纳入5个 RCT、338 例患者。结果表明,与基础治疗组相比,纳洛酮+基础治疗组可显著提高总的治疗率[RR = 1.58,95% CI(1.37 —1.83),P < 0.00001],降低意识障碍发生率[RR = 0.17,95% CI (0.04 — 0.69),P = 0.01],显著改善呼吸[RR = 10.00,95% CI (1.41 — 71.07),P = 0.02)]。结论 纳洛酮可有效改善苯二氮?类药物的不良反应。由于纳入研究文献数质量有限,需更多高质量多中心RCT进一步验证。

右佐匹克隆替换对长期服用苯二氮?类药物的精神分裂症患者睡眠质量及生活质量的影响

本研究为随机、双盲、安慰剂对照研究,使用短暂性失眠的第一晚效应模型评估了非苯二氮?类催眠药物右佐匹克隆在精神分裂症患者中的有效性和安全性,并分析其对患者睡眠质量及生活质量的影响。方法 共有436名患者随机接受右佐匹克隆1、2、2.5、3mg以及安慰剂治疗。通过多导睡眠描记仪(PSG)、数字符号替代试验(DSST)和自我报告来评估疗效。结果 与安慰剂相比,接受右佐匹克隆治疗的精神分裂症患者持续睡眠潜伏期(除1mg;P≤0.0001)、睡眠开始后醒来时间(所有剂量;P≤0.05)和醒来次数(2.5和3mg剂量;P≤0.005),睡眠效率提高(所有剂量;P≤0.02)。自我报告的疗效结果与PSG相似。与安慰剂相比,右佐匹克隆2.5和3mg的自述晨睡明显更好(P≤0.05)。患者对治疗的耐受性良好,最常见的治疗相关不良事件是口腔异味。结论 在本次短暂性失眠症模型中,所有剂量的右佐匹克隆都比安慰剂更有效,且患者耐受性良好;对照组患者的睡眠质量与生活质量显著高于安慰剂组。

分子印迹固相微萃取-超高效液相色谱串联质谱法检测肉牛体内三种苯二氮䓬类药物

以阿普唑仑、咪达唑仑、艾司唑仑为模板分子,苯基三甲氧基硅烷为功能单体,四乙氧基硅烷为交联剂,在乙醇-水体系中制备分子印迹聚合物,并在不锈钢丝上镀膜形成固相微萃取探针,结合超高效液相色谱串联质谱,快速检测生物检材中痕量苯二氮䓬类药物残留。3种苯二氮䓬类药物在0.1~100.0μg/L范围内线性关系良好,相关系数(R^(2))为0.994~0.997,检出限(S/N=3)为0.1~0.2μg/L。将开发的方法用于肉牛血液和尿液样本品中3种苯二氮䓬类药物的检测,加标回收率为80.9%~102.9%,重复6次试验的标准偏差<7.2%。结果表明,该方法前处理简单快速灵敏、检测准确度高,可用于活体动物中痕量苯二氮䓬类药物的快速检测。

液相色谱-串级质谱法同时检测中成药及保健食品中非法添加的22种苯二氮卓类药物

建立了同时检测中成药及保健食品中22种苯二氮卓类药物的液相色谱-串级质谱(LC-MS/MS)方法。在硼砂缓冲液(pH 11)中,样品中的苯二氮卓类药物经乙醚-二氯甲烷(8∶2,V/V)提取,浓缩至干后,用乙腈-水(2∶8,V/V)溶解残渣,采用电喷雾正离子模式电离(ESI+),多反应监测定性和同位素标记的内标物进行内标法定量。结果表明:在0.5～50.0%g/L范围内,22种苯二氮卓类药物的线性相关系数均大于0.9990;检出限为0.0085～0.062%g/L;定量限为0.028～0.21%g/L。添加浓度水平为1.0,2.0和5.0%g/kg时,平均回收率为58.0%～116.5%;相对标准偏差为2.4%～12.2%。

曲唑酮治疗苯二氮类药物依赖和戒断反应的临床对照研究

目的探讨曲唑酮对苯二氮类药物依赖性失眠的疗效和安全性。方法共40例苯二氮类药物依赖性失眠患者,分为苯二氮类联合曲唑酮组(曲唑酮组)和苯二氮类联合安慰剂组(对照组),逐渐减半苯二氮类药物剂量,治疗3个月后根据Holtzman-Gellert戒断症状评分法、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和多导睡眠图监测结果评价曲唑酮戒断疗效,副反应量表(TESS)评价药物不良反应。结果与对照组比较,曲唑酮组患者自治疗后7d戒断症状评分开始降低(P=0.000),自治疗后15dHAMA评分开始降低(P=0.000);与治疗前比较,经曲唑酮治疗后两项评分均降低(P=0.000)。与对照组比较,曲唑酮组患者治疗后7d总睡眠时间和慢波睡眠时间延长、睡眠效率提高、睡眠潜伏期缩短(均P=0.000);与治疗前相比,经曲唑酮治疗后总睡眠时间和慢波睡眠时间延长、睡眠效率提高、睡眠潜伏期缩短(均P=0.000)。未见明显不良反应,两组患者治疗前后TESS评分差异无统计学意义(P>0.05)。结论曲唑酮治疗苯二氮类药物依赖和戒断反应疗效显著,且安全性良好。

分散固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱法测定水产品中5种硝基咪唑类和6种苯二氮卓类药物

建立了分散固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱法同时测定水产品中5种硝基咪唑类和6种苯二氮卓类药物残留的方法。样品用1%(v/v)氨水乙腈提取,提取液经十八烷基键合硅胶(C18)和N-丙基乙二胺(PSA)吸附剂净化,在45℃下用氮气吹至近干,用1 mL甲醇-水(1∶9,v/v)溶液复溶,过0.22μm尼龙-66滤膜后用超高效液相色谱-串联质谱测定。目标化合物采用Kinetex F5色谱柱(100 mm×3.0 mm,2.6μm)分离,以0.1%(v/v)甲酸水溶液和甲醇作为流动相进行梯度洗脱,在电喷雾离子源(ESI)、正离子扫描和多反应监测(MRM)模式下进行测定,基质匹配外标法定量。结果表明,5种硝基咪唑类和6种苯二氮卓类药物在8.5 min内完成色谱分离分析,目标物在0.5~20μg/L范围内线性关系良好,相关系数均大于0.995,检出限和定量限分别为0.2~0.5μg/kg和0.5~1.0μg/kg。以草鱼、对虾和大黄鱼为样品基质,在3个不同的添加水平下,5种硝基咪唑类和6种苯二氮卓类药物的平均回收率为73.2%~110.6%,相对标准偏差(RSD)小于15%。本研究建立的方法具有简单、快速、灵敏度高和成本低等优势,可用于水产品中5种硝基咪唑类和6种苯二氮卓类药物的快速检测。该方法的建立为我国水产品质量安全相关监管部门同时监控水产品中硝基咪唑类和苯二氮卓类药物残留提供了技术支持。

液相色谱-串联质谱法对动物源性食品中14种苯二氮类药物及其代谢物残留量的同时检测

建立了液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)同时检测动物源性食品中14种苯二氮类药物及其代谢物残留量的测定方法。在pH 5.2乙酸铵缓冲溶液中药物残留经酶解后,用氨水调节pH值大于9.5。溶液经乙酸乙酯-异丙醇(体积比5∶1)提取和阳离子交换柱(MCX)净化,并用多反应监测技术所确定的定性离子对检测物进行定性和同位素内标法定量。方法的定量下限为1.0μg/kg,线性范围为1.0～20.0μg/L,各基质的加标平均回收率为64%～117%,相对标准偏差为3.6%～12.3%。

固相萃取-液相色谱-串联质谱法同时检测猪肉中18种苯二氮卓类药物残留量

建立了同时检测猪肉中18种苯二氮卓类药物残留的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析方法。样品中的苯二氮卓类药物残留在pH 5.2的乙酸铵缓冲溶液中酶解后,用氨水调节pH值大于9.5,经乙酸乙酯-异丙醇(体积比5∶1)提取,正己烷去脂,MCX离子交换柱净化,采用电喷雾正电子模式电离,多反应监测模式检测,同位素内标法定量。结果表明:在0.5～50.0μg/L范围内18种苯二氮卓类药物的线性相关系数均大于0.999 0,检出限(S/N≥3)范围为0.01～0.13μg/kg,定量限(S/N≥10)范围为0.04～0.45μg/kg。添加浓度水平为1.0,2.0和5.0μg/kg时,平均回收率范围为76.0%～107.2%,相对标准偏差(RSD)范围为2.3%～9.1%。

UPLC-ESIMS/MS法测定动物饲料中苯二氮卓类药物

建立了超高效液相色谱-电喷雾串联质谱(UPLC-ESI MS/MS)同时检测动物饲料中地西泮、奥沙西泮、硝西泮、三唑仑、艾司唑仑和咪达唑仑6种苯二氮卓类药物的方法。饲料样品采用碱性叔丁基甲醚提取,Oasis MCX固相萃取柱净化,反相色谱柱分离,以0.1%甲酸和乙腈为流动相进行梯度洗脱,正离子模式扫描,多反应监测模式检测,外标法定量。结果表明,6种苯二氮卓类药物在5～100μg/L范围内呈良好线性,方法的检出限为2μg/kg,定量下限为5μg/kg。在空白大猪配合饲料中添加5、20、100μg/kg 3个加标水平,6种药物的平均回收率为68%～94%,相对标准偏差为5.8%～12.7%。方法快速、准确、灵敏度高、重复性好,适用于动物饲料中苯二氮卓类药物的检测。

HPLC同时测定人血清中4种非苯二氮类镇静催眠药物

目的 建立一种同时测定多种非苯二氮类镇静催眠药物的方法 ,用于临床中毒的定性与定量分析。方法 血样用乙醚一步萃取 ,二极管阵列检测器检测 ,波长为 2 5 4nm ,采用外标法 ,对血样中的佐匹克隆、扎莱普隆、唑吡坦、甲喹酮进行定性与定量分析。结果 血浆中 0 .1～ 2 μg·mL-1浓度范围内具有良好的线性关系 ,血浆回收率均大于 90 % ,日内、日间RSD均小于 10 %。结论 本方法简单、灵敏、准确、干扰小 ,适用于低浓度生物样本的测定。

大鼠脑缺血半暗带区外周型苯二氮卓受体的变化及黄芪甲苷的影响

目的观察大鼠脑缺血/再灌注损伤后半暗带区外周型苯二氮卓受体(peripheral-type benzodiazepine receptors,PBRs)的变化,研究不同剂量黄芪甲苷(astragalosideⅣ,AST)对PBRs的影响。方法将60只大鼠随机分为假手术组、模型组、AST 10、40和100 mg.kg-1组5组。采用线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血模型,于缺血2 h后再灌注24 h。采用Bederson方法进行神经功能评分,采用梯度离心法提取缺血半暗带区线粒体,应用放射配基结合实验检测线粒体[3H]PK11195特异性结合活性,测定PBRs最大结合容量(Bmax)和平衡解离常数(Kd)。结果线粒体PK11195特异性结合活性与动物神经功能缺损评分具有明显相关性(r=0.833,P<0.01)。与模型组相比,AST 10(P<0.05)、40(P<0.01)、100(P<0.01)mg.kg-1组动物神经功能障碍评分均明显减少,AST 40 mg.kg-1组与AST 100 mg.kg-1组相比,差异无显著性(P>0.05)。与模型组相比,AST 10(P<0.05)、40(P<0.01)、100(P<0.01)mg.kg-1组半暗带区Bmax明显减少。与AST 10 mg.kg-1组相比,AST 40(P<0.05)、100(P<0.01)mg.kg-1组Bmax明显减少(P<0.01)。AST 40 mg.kg-1组和100 mg.kg-1组相比,Bmax及动物神经功能缺损评分差异均无显著性(P>0.05)。各组Kd值差异无显著性(P>0.05)。结论 AST可通过降低脑缺血/再灌注后PBRs表达起到脑保护作用。

谷胱甘肽与纳洛酮合用治疗苯二氮类药物中毒68例

目的：探讨谷胱甘肽加纳洛酮治疗苯二氮撸类药物中毒的疗效。方法：苯二氮撸类药物中毒６８例（男性２２例，女性４６例，年龄３８±ｓ７ａ）以谷胱甘肽０．６～１．２ｇ加入５％葡萄糖注射液５００ｍＬ中静脉滴注，纳洛酮０．４～０．８ｍｇ静脉推注，ｑｄ，疗程１～３ｄ；对照组６４例（男性２０例，女性４４例，年龄３６±７ａ）以尼可刹米０．３７５ｇ×５支，洛贝林３ｍｇ×５支加入５％葡萄糖注射液５００ｍＬ中静脉滴注，ｑｄ，疗程３～５ｄ。用Ｇｌａｓｇｏｗ量表确定昏迷程度，观察２组病情，意识障碍改善情况。结果：２组临床总有效率均为１００％。组间比较Ｐ＞０．０５。谷胱甘肽与纳洛酮组恢复意识障碍时间６．０±２．０ｈ，较对照组（１１±８ｈ）提前。结论：谷胱甘肽与纳洛酮合用对苯二氮撸类药物中毒的疗效与尼可刹米加洛贝林相近。

4H-甲基咪唑苯二氮(艹卓)酮类抗HIV-1药物的量子化学研究

用分子力学MM3方法、量子化学MNDO法和从头算STO-3G基组计算了20个4H-甲基咪唑苯二氮(廿卓)酮HIV-1逆转录酶抑制剂的优势构型和电子结构,用逐步回归方法和BP神经网络方法得到其抗HIV-1活性与电子结构的定量构效关系.结果表明:(1)TIBO类衍生物的体积越大,极性越小,即流水性越大对抑制HIV-1活性越有利.(2)C环N上H原子可能是化合物的正电活性部位.(3)R′原子与受体作用时可能作为电子给予体,前线轨道中S的贡献比O大得多,故含S的TIBO化合物比含O化合物的活性高.(4)苯环上连接吸电子基团对活性有利,由于分子的正负电荷中心距离较近,极性较小,疏水性较大,故3位取代比2位取代活性更高.