有机发光材料中间体5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬的合成工艺

为了优化合成有机发光材料中间体5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬,以苯胺,2-溴苯乙酸为原料,合成2-(2-(苯基氨基)苯基)乙酸;然后与乙醇酯化,生成2-(2-(苯基氨基)苯基)乙酸乙酯;后与对甲基苯磺酰氯反应保护氨基生成2-(2-(N-苯基-N-对甲苯磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯;其后在三氯化铝作用下环化生成5,11-二氢-10H-二苯并[d,f]氮杂䓬;最后在乙酸中与N,N-二苯基肼反应生成目标产物5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬。经^(1)HNMR光谱鉴定,产物与5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬结构一致。该合成工艺简单,原料廉价易得,适合工业化生产。

3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂䓬-2-酮的合成

以3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为起始原料,与苄胺反应制得3-苄氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(2);2经5%Pd/C催化加氢合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(3),总收率90%。最佳氢化反应条件为:以无水乙醇为溶剂,5%Pd/C用量为总用量的10%,于100℃/2.5 MPa条件下反应10 h,3的收率95.5%,纯度99.7%。5%Pd/C可套用7次,收率稳定在95%左右。

二苯并氮杂䓬类化合物的药理作用研究进展

二苯并氮杂䓬类化合物是一种重要的含氮杂环类化合物。结构修饰不仅可对二苯并氮杂䓬类化合物中心七元环环上氮原子进行改造,也可在两边的苯环上连接不同基团,不同取代基对其活性影响也不同。二苯并氮杂䓬类化合物具有心脏保护作用、血管性认知障碍保护作用、抗抑郁作用、抗焦虑作用、抗癫痫作用、降糖作用、抗癌作用、抗炎作用、抗氧化作用和镇痛作用。总结了二苯并氮杂䓬类化合物的药理作用研究进展,以期为设计合成二苯并氮杂䓬类药物及其潜在药理活性提供参考。

一种苯并氮杂卓类化合物的合成及抗炎活性研究

目的:本研究旨在通过电化学方法合成一种新型硒化的苯并氮杂环化合物,1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-苯基-3-((苯基硒基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂平,并初步探讨其潜在的抗炎活性及其作用机制。方法:采用电化学方法成功合成了目标化合物,并以CCK-8法评估了其对小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7的细胞毒性。通过使用脂多糖(LPS)诱导的体外细胞炎症模型,使用不同浓度的化合物进行干预。利用Griess法测定了细胞上清液中的NO含量,ELISA法测定了TNF-α和IL-6的水平,运用实时荧光定量PCR技术检测TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表达的情况。结果:以55%的产率通过电化学方法合成了目标化合物。在1~100μmol/L,该化合物对RAW 264.7细胞无明显毒性。化合物对NO的生成具有显著的抑制效果,其半抑制浓度(IC50)为0.41μmol/L,抑制作用呈剂量依赖。在0.5~2.0μmol/L的给药浓度下,高剂量组显著降低了RAW 264.7细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA水平,与LPS诱导的模型组相比差异显著(p<0.01)。结论:电化学是一种绿色高效的合成苯并氮卓类化合物的方法。1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-苯基-3-((苯基硒基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂平通过抑制RAW 264.7细胞释放TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子,并可能通过调节NO释放的抗炎途径来发挥其抗炎效果,证实了其具有作为抗炎药物的潜力。

芳香桥式双(苯并氮杂-15-冠-5)的合成及其对碱金属和重金属离子的选择键合

通过11,12-苯并-1,7,10,13-四氧杂-4-氮杂环十五烷-11-烯(苯并氮杂-15-冠-5)分别与间二苄溴, 间苯二甲酰氯和对苯二甲酰氯反应, 合成了N,N'-间二苄基双(苯并氮杂-15-冠-5) (1)、N,N'-间苯二甲酰基双(苯并氮杂-15-冠-5) (2)和N, N'-对苯二甲酰基双(苯并氮杂-15-冠-5) (3) 等三个芳香桥式双(苯并氮杂-15-冠-5)衍生物, 并解析了化合物3 的晶体结构.进而采用溶剂萃取的方法研究了它们与一价金属阳离子的键合行为. 结果表明, 双冠醚2 对碱金属钠离子和重金属铊离子表现出较高的选择萃取能力, 而双冠醚1 对重金属银离子表现出较高的选择萃取能力.

7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备

目的合成抗心绞痛的新药伊伐布雷定的关键中间体7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂--2-酮。方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经卤化、酰化、环合、烷基化、碘取代等反应制得目标化合物。结果五步反应总收率为63.6%,产物经MS1、HNMR确证结构。结论所用工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高的特点,适用于该中间体的放大制备。

7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1 H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的简便合成

苯并氮杂卓是一种重要的药物分子结构,以3,4-二甲氧基苯丙酸为原料,经氯化亚砜酯化,氨水氨解,酰胺还原,氨基酰化,硫酸催化成环,脱乙酰基,氨基Boc保护、脱保护形成盐酸盐,经8步反应得到目标产物,其结构经1 H NMR,HR-MS(ESI)和元素分析确证。

二吡啶苯并二氮杂酮化合物抑制HIV-1的定量构效关系研究

应用量子化学M P 3方法对电子结构进行优化,并用M NDO方法计算了21种二吡啶苯并氮杂酮化合物的电子结构,并对其抑制H IV-1病毒活性进行了Q SAR研究,结果得到了一个多元线性方程。二吡啶苯并氮杂草酮化合物的活性与7位上的净电荷Q7、偶极矩D IPO以及C环上的净电荷QC之间有较大的关系。当7位上的正电荷越多则活性越大,分子的偶极矩越小则活性越大,当C环上的净电荷总和越负则活性越大。相关分析的数据还表明,在影响活性大小的诸多因素中,Q7的影响最大。其次是logP与D IPO。据此,可以预测并指导合成有关的抗H IV-1的药物。

3-杂环基硫取代-1,3,4,5-四氢-2-氧代-苯并氮杂衍生物的合成

以芳酰肼为原料,合成了一系列3-巯基-5-芳基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-芳基-1,3,4-噁二唑和2-巯基-5-芳基-1,3,4-噻二唑,并通过硫原子对3-溴-2-氧代-苯并氮杂3-位上的亲核取代反应将杂环化合物引入了苯并氮杂的结构当中,合成了32个新的苯并氮杂杂环衍生物.为提高其在有机溶剂中的溶解性,在苯并氮杂的N原子上引入乙酸乙酯和乙酸叔丁酯基取代基,合成了36个新衍生物.所有化合物经质谱、核磁共振谱及元素分析确证了结构并初步测定了抗菌活性.

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成

5-氯-2-硝基苯甲酸经酯化、还原得到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯,然后经磺酰化、N-烷基化、Dieckmann缩合,再经脱羧、脱磺酸基保护得到V_2受体拮抗剂托伐普坦的关键中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂,总收率约37%。

盐酸考尼伐坦关键中间体N-甲苯磺酰基苯并氮杂卓-5-酮合成工艺的改进

以对甲苯磺酰氯和邻氨基苯甲酸甲酯为原料,通过酰胺化、酰亚胺和卤代烃的缩合、克曼环化及水解脱羧等反应,合成盐酸考尼伐坦关键中间体N-甲苯磺酰基苯并氮杂卓-5-酮。在合成过程中,分别减少了有毒溶剂吡啶的用量,用叔丁醇钾代替怕水易爆的氢化钠,用容易购买回收的2-甲基四氢呋喃代替丁酮为溶剂,目标化合物的总收率由55%提高至63%,纯度达到99%以上。所得化合物经熔点、核磁共振氢谱等得到确认。该工艺显著地提高了中间体的产量及质量,因而提高了盐酸考尼伐坦的产率。

(+)─乙基苯并氮杂15-C-5与稀土硫氰酸盐配合物的合成和表征

合成了RE（SCN）3·L·H2O（RE=La，Pr，Nd，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Yb，Y）共12个未见文献报导的3价稀土离子与氮杂手性冠醚（＋）－12-乙基-5，6苯并-1，4，7，10四氧杂-13-氮杂环十五烷（L）的配合物，对所合成配合物进行了元素分析、电导、热谱、红外光谱、可见光谱和比族光度的测试，并对配合物的有关物理化学性质进行了讨论．

稀土与1,4,7,10-四氧杂-13-氮杂-5∶6-苯并-十五烷-N-乙酸配合物的合成与表征

以邻苯二酚、２－氯乙醇、二乙醇胺和溴乙酸为原料，合成了一个新的配体——Ｎ－乙酸取代苯并氮杂冠醚。在无水乙醇中经置换反应，制得了九种稀土硫氰酸盐冠醚固体配合物，经元素分析确定其组成为ＲＥ（ＳＣＮ）２·Ｌ·２Ｈ２Ｏ（ＲＥ＝Ｌａ，Ｐｒ，Ｎｄ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙ；Ｌ＝Ｎ－乙酸取代苯并氮杂冠醚）。用ＩＲ、ＵＶ－Ｖｉｓ和电导测定等方法，研究了配合物的配位结构和性质。

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的合成工艺改进

以7-氯-5-氧代-4-乙氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓为原料,在硫酸作用下"一锅法"反应制得7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。系统研究了硫酸浓度和物料配比对产品收率的影响。总收率为95%。改进后的合成方法操作简单,经济合理,适于工业化生产。

消旋3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成及其催化结晶诱导法手性拆分

合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的消旋体,对所合成到的消旋体化合物进行了手性拆分实验研究,找到了以焦谷氨酸为手性拆分结晶试剂,5-硝基水杨醛为不对称结晶诱导催化剂,乙醇-水溶液为溶剂的实验条件.反应条件温和,所得手性化合物的光学纯度高,其中R(+)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为74%,[!]D+446"(c=1.0,CH3OH);S(-)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为71%,[!]D-443"(c=1.0,CH3OH).

苯并氮杂冠醚的反式结构及性能的理论研究

用分子动力学模拟退火找出苯并氮杂冠醚(C_(18)H_(23)O_7N)的最低能量构型后,用半经验量子化学方法AM1分别优化出了该苯并氮杂冠醚的顺、反式构型,对反式进行了前沿轨道、电荷密度计算,并作了振动分析.优化计算苯并氮杂冠醚反式构型的化合物结构数据与X射线晶体测定结果一致.对其振动分析,指认了该化合物不同种类键的振动红外特征吸收峰.结构分析表明这种苯并氮杂冠醚的反式结构呈马蹄铁型,分子内有较大空腔,能够嵌入稀土金属阳离子,有较好的配位性.

新型三环系稠杂环[1,2,4]-三唑并[1,5-a][1]-苯并氮杂及[1,2,4]-三唑并[1,5-a]-喹啉的合成

α-四氢萘酮的乙氧羰基腙(1)经LTA氧化,得到α-偶氮-α-乙酰氧基化合物2.在A lC l3作用下,化合物2脱去乙酰氧基产生重氮正离子中间体3,再经与腈的1,3-偶极环加成、[1,2]-迁移扩环、碱性水解和与苦味酸作用,得到新型[1,2,4]-三唑并[1,5-a][1]苯并氮杂苦味酸盐6a^6c.以2,3-二氢-1-茚酮为底物,采用相同的合成路线,合成了1,2,4-三唑并[1,5-a]-二氢喹啉苦味酸盐12a^12c.

2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂的合成

以1,4-二氢-1,4-甲桥萘为起始原料,经臭氧化、还原性胺化及还原反应合成了新型戒烟药伐仑克林的重要中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂,其结构经1HNMR和MS确证。

(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂的合成

3,4-二氢-2H-萘-1-酮与盐酸羟胺反应后,在PPA中经Beckmann重排、碘代得到3-碘代-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂(5),5经氨解、D-焦谷氨酸拆分、浓氨水处理后催化氢化还原,得到(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂,总收率约44%,纯度98%,ee值99.5%。

新型苯并[b]氮杂[艹卓]-查尔酮杂合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找高效、低毒的抗肿瘤药物,基于分子杂交策略,将苯并[b]氮杂[艹卓]结构引入查尔酮母体结构中,设计了12个未见文献报道的苯并[b]氮杂[艹卓]-查尔酮杂合物(7a~7l)。并以苯胺为原料,经N-烷基化、羰基化、水解、环化和Claisen-Schmidt缩合反应合成了7a~7l,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法评估了目标化合物对人胃癌细胞(HGC-27)、人肝癌细胞(HepG2)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人正常胃粘膜上皮细胞(GES-1)的抗增殖活性,并进一步采用流式细胞术和蛋白印迹法实验在细胞和蛋白水平上探究了活性最优化合物的抗肿瘤机制。结果表明:目标化合物对HGC-27细胞表现出较高的抗增殖活性,其中化合物7d对HGC-27细胞的抗增殖活性最强(IC_(50)=0.78μmol·L^(-1)),优于阳性对照顺铂(IC_(50)=7.38μmol·L^(-1)),同时其对人正常细胞GES-1的毒性较低(IC_(50)=22.77μmol·L^(-1),SI=29.19),弱于阳性对照顺铂(IC_(50)=9.51μmol·L^(-1),SI=1.29)。抗肿瘤机制研究表明:化合物7d能够将癌细胞HGC-27的细胞周期阻滞在G2/M期,并通过增加促凋亡蛋白Bax和降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达来诱导HGC-27细胞的凋亡。