丙烯酸酯与苯胺嘧啶杂合的EGFR激酶抑制剂的研究

设计合成了8个苯胺嘧啶类EGFR激酶抑制剂8a-h,并对其抗EGFRT790M突变的NSCLC细胞增殖活性进行了研究。结果表明:所有的化合物对吉非替尼耐药性的NSCLC细胞株H1975具有一定的抗增殖活性,并强于吉非替尼;其中含N-甲基哌嗪的化合物8a-d活性优于含吗啉环的化合物8e-h,且丙烯酸酯与苯环之间的连接臂为一个碳原子的化合物(如8d和8h)的活性优于其它,因此,化合物8d具有较好的抗EGFRT790M突变NSCLC细胞增殖的活性,可作为先导化合物进行深入研究。

苯胺嘧啶衍生物X-9通过下调整合素β1表达抑制肝细胞癌迁移侵袭

整合素在许多肿瘤细胞中高表达,并且参与肿瘤细胞的侵袭转移。在肝细胞癌中,整合素β1被报导高表达,并促进肿瘤细胞的侵袭。目前,对于整合素的表达调控癌细胞机制以及干预其表达进而抑制肿瘤细胞转移的研究较少。本研究探讨利用小分子化合物抑制整合素表达来抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的可能。首先,对临床肝癌细胞患者癌组织和癌旁组织中的整合素β1的表达进行检测,发现其在癌组织中的表达显著高于癌旁组织(P<0.05)。对TCGA肿瘤数据库的生物信息学分析结果同样显示,整合素β1的高表达与肝癌的分期(P=0.019)和预后(P=0.013)相关。通过筛选发现,苯胺嘧啶衍生物X-9可以抑制肝癌细胞中整合素β1的mRNA和蛋白质的表达(P<0.01)。细胞划痕愈合实验和细胞穿孔实验结果显示,苯胺嘧啶衍生物X-9能够抑制肝癌细胞的迁移和侵袭(P<0.01)。进一步的研究证实,在肝癌细胞中外源表达整合素β1可以逆转X-9对肝癌细胞迁移和侵袭的抑制;而在敲低整合素β1的细胞中,X-9对细胞的迁移和侵袭的抑制被消除。因此,鉴定出苯胺嘧啶衍生物X-9可以通过下调整合素β1表达,进而抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。

香豆素-苯胺嘧啶拼合物的合成及抗非小细胞肺癌活性

目的为寻找活性强的抗非小细胞肺癌(NSCLC)药物,设计、合成了10个结构新颖的香豆素-苯胺嘧啶拼合物7a^7j,并对其抗NSCLC活性进行了初步探讨。方法通过拼合原理,将苯胺嘧啶与香豆素衍生物进行缩合得到目标化合物,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法对其抗NSCLC细胞增殖活性进行了研究,并应用分子对接技术模拟目标物与表皮生长因子受体(EGFR)的结合模式。结果目标化合物7a^7j的结构经MS、1H-NMR及13C-NMR谱确证;生物活性测试结果表明,目标物对NSCLC细胞株H1975细胞增殖具有不同程度的抑制活性(IC50=2. 70~17. 59μmol·L^-1),其中6个化合物的抑制活性优于对照药吉非替尼(IC50=9. 18μmol·L^-1)。结论化合物7j(IC50=2. 70μmol·L^-1)抗H1975细胞增殖活性较强,值得深入研究。

一氧化氮供体型苯胺嘧啶化合物的设计合成及其抗非小细胞肺癌活性

目的设计合成一系列一氧化氮(NO)供体型苯胺嘧啶类化合物,以寻找活性较强的抗非小细胞肺癌(NSCLC)药物。方法将NO供体呋咱N-氧化物与苯胺嘧啶片段杂合制得目标化合物;采用MTT法考察目标物的抗肿瘤细胞增殖活性,采用Western免疫印迹法研究目标物对表皮生长因子受体(EGFR)及其下游信号通路的影响,采用Griess法测定目标化合物在肿瘤细胞中的NO释放。结果与结论目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证;生物活性测试结果表明,目标物对EGFR二次突变的H1975细胞具有不同程度的增殖抑制活性(IC_(50)=0.078~2.332μmol·L^(-1)),明显优于抗NSCLC药物吉非替尼(IC_(50)=8.589μmol·L(-1)),其中,目标物6f可选择性地抑制EGFR突变细胞的增殖,其活性(IC_(50)=0.078μmol·L(-1))与文献报道的强效化合物WZ4002(IC_(50)=0.064μmol·L(-1))相当;此外,6f还能选择性地在EGFR突变的NSCLC细胞中释放高浓度的NO,对EGFR及其下游信号AKT、ERK的磷酸化具有明显的抑制作用,故值得进一步研究。

苯胺嘧啶与肉桂酸杂合物的设计合成及抗非小细胞肺癌活性

目的设计合成一系列苯胺嘧啶与肉桂酸杂合物,以寻找活性较强的抗非小细胞肺癌(NSCLC)药物。方法以苯胺嘧啶为母核,通过酰胺键与肉桂酸衍生物进行缩合得到化合物3a～3k,并采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法对其抗NSCLC细胞增殖活性进行了研究。结果目标化合物的结构经MS、1H-NMR谱确证;生物活性测试结果表明,目标物对表皮生长因子(EGFR)突变的NSCLC细胞株H1975细胞具有不同程度的增殖抑制活性(IC50=0.83～3.31μmol·L^(-1)),明显优于对照药吉非替尼(IC50=8.59μmol·L^(-1))。结论在抗肿瘤细胞增殖活性测定中化合物3b具有较强的抗H1975细胞增殖活性,值得深入研究。

MS^n技术研究2—嘧啶氧基苯胺类衍生物的两个新的特征重排裂解

报道了六个2-嘧啶氧基苯胺类衍生物的质谱,并利用离子阱质谱的MSn技术研究了其裂解机理,发现了这类化合物两个复杂的、独特的重排裂解规律,即通过胺基氢或苄基氢向嘧啶环上的氮转移,再发生氢迁移,脱掉羟基自由基得到基峰.另外,给出了高分辨质谱数据,以及对化合物c乙酰化物的相关MS图谱加以证实.

(E)-2-(2((6-环丙基-2-(苯胺基)嘧啶-4-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成与杀菌活性

以苯胍碳酸盐和3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯为原料,经环合反应制得2-苯胺基-4-羟基-6-环丙基嘧啶,再与(E)-2-(2-(氯甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制得标题化合物,其结构经1HNMR进行确证。生测结果表明:该化合物在25mg/L下对水稻稻瘟病、番茄晚疫病、蔬菜灰霉病、玉米锈病、黄瓜霜霉病和黄瓜炭疽病等都具有100%的防治效果。

N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺盐的合成及生物活性研究

报道了20个N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺盐,其中19个未见文献报道。采用琼脂稀释法对它们进行了室内毒力测试,求出毒力回归方程。结果表明,该类化合物对多种植物病菌均有较好的抑菌和杀菌作用。讨论了N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺盐结构与生物活性的关系。

苯胺基嘧啶/偶氮鎓二醇盐杂合物的设计、合成及其抗非小细胞肺癌活性

为寻找活性强的抗非小细胞肺癌(NSCLC)药物,设计、合成了15个结构新颖的苯胺基嘧啶/偶氮鎓二醇盐杂合物9a^9e、10a^10e、11a^11e,采用MTT法考察其对表皮生长因子受体(EGFR)L858R/T790M突变的人肺腺癌细胞H1975的增殖抑制活性。结果表明,化合物9a^9e显著抑制H1975细胞的增殖,优于对照药吉非替尼(gefitinib)。其中,化合物9b活性最强(IC_(50)=0.65μmol/L)。分子对接提示,化合物9b可能通过氢键和静电作用力等与EGFR T790M活性部分结合,值得进一步研究。

含磺酰基结构2-苯胺基嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成含磺酰基结构的2-苯胺基嘧啶衍生物,并评价其体外抗白血病活性。以2-甲基-5-硝基苯胺、3-乙酰基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原料经加成、缩合、环合、还原、磺酰化等5步反应合成17个新型含磺酰基结构的2-苯胺基嘧啶衍生物。产物结构均经^1HNMR、^(13)CNMR和MS表征。以伊马替尼为阳性对照药,采用台盼蓝排染法,以慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株对目标化合物进行体外抗白血病活性评价。结果表明:单取代化合物小体积吸电子基对活性有显著影响,其中3-溴-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)苯磺酰胺(6e)具有最强的活性,GI_(50)为(9.71±0.37)μmol/L,化合物6e与伊马替尼具有相似的结合模式,伊马替尼和化合物6e均与MET318、THR315、ASP381形成氢键,可以初步推测目标化合物的作用靶点和伊马替尼相似,可以与c-Abl受体口袋区结合,但相比伊马替尼,化合物6e缺失与GLU286之间的氢键,推测这一氢键作用的缺失是导致目标化合物活性减弱的主要原因。研究同时也证明单取代化合物活性优于双取代化合物活性。研究为开发2-苯胺基嘧啶衍生物应用于人慢性粒细胞白血病提供了借鉴。

6-苯胺基-2-硫脲嘧啶合成工艺的优化

以苯胺、氰乙酸乙酯、乙醇钠为原料经合环、胺置换反应合成6-苯胺基-2-硫脲嘧啶,并考察反应条件对产物收率的影响。结果表明:6-苯胺基-2-硫尿嘧啶合成的最佳工艺条件为:氰乙酸乙酯与硫脲物质的量之比为1∶1,回流反应3h,合环得到6-氨基-2-硫脲嘧啶;6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺物质的量之比为1∶2∶1,反应温度为170℃,微波反应时间为1.5 h;目标化合物反应总产率为80.70%,纯度可达99%以上。合成的化合物经1HNMR、13CNMR、HRMS等表征。

嘧霉胺原药

常州市丰登农药厂研制生产的嘧霉胺是一种新型高效低毒杀菌剂，属苯胺基嘧啶类新药，是90年代国外该类杀菌剂开发的方向。广泛用于保护地及露地蔬菜、葡萄、草莓、苹果、梨等作物病害防治，对灰葡萄孢、壳针孢有特效，对壳二孢、核盘菌、交链孢以及脐孺孢抱、丝核菌、白粉菌等均有抗菌活性。对灰霉病的防治有特效，与常用药剂无交互抗性。

药物亦可引致血浆肌酐浓度升高

肌酐(肌酸环状酐)为肌肉代谢的最终产物,分子量为113Da,是一种蛋白结合的、肾小球自由过滤的和不被肾脏代谢的低分子量物质。肌酐可由近端肾小管的阴离子和阳离子分泌通路分泌,肾病病人的肾小管分泌可比肾小球过滤相对增加。在这样一些病人中,肌酐的廓清明显超过菊粉的廓清,两者的廓清率可高至2.5。当摄入大量的肉食时,膳食肌酐的摄取量很重要。严重肾功能不全时,肾外丢失仅有助于总肌酐的平衡。除非在极低的尿流量情况下。

二氢叶酸还原酶抑制剂定量构效关系(QSAR)研究

对 2 ,4-二氨基 - 5 -甲基 - 6- (取代苯胺基 )甲基吡啶 [2 ,3-d]并嘧啶类二氢叶酸还原酶抑制剂进行了定量构效关系的量子化学研究 ,证明了偶极矩 ,LUMO能级和HOMO

葡萄灰霉病防治工作的进展及存在问题

葡萄地上部份所遇到的三种主要病害为霜霉病、白粉病及灰霉病。令葡萄种植者担扰的灰霉病由灰葡萄孢所引起,该病会影响葡萄酒的质量和产量。葡萄茎杆早期受侵染会引起葡萄串下垂,而接近收获期时受侵染则会使大量浆果腐烂。灰葡萄孢还会改变葡萄酒的味道和颜色,例如,灰葡萄孢产生的漆酶会氧化各种酚类衍生物,使红葡萄酒变为黄褐色。

林产工业专利选摘

专利名称：浅色至白色木质材料板；专利名称：一种竹料网格状板芯；专利名称：苯胺基嘧啶用于木材保护的用途；专利名称：无醛胶合板的制作方法；专利名称：一种木材防水处理的加工生产方法；

治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成

本文研究了治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成工艺。以2,4-二羟基-5-甲基嘧啶为起始原料,与三氯氧磷、氨水发生氯化、取代反应生成2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(B),B再与N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(C)发生Buchwald偶联反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(D)。以甲醇为溶剂,D与CH3OH-HCl反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺盐酸盐(E),E与1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌啶(G)发生亲核取代反应得到N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-胺基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)。总收率达到30.9%,HPLC测得纯度达到99.7%。

防治蚜虫和粉虱的新杀虫剂CGA215944

防治蚜虫和粉虱的新杀虫剂ＣＧＡ２１５９４４Ｃ．Ｒ．Ｆｌｕｅｋｉｇｅｒ等ＣＧＡ２１５９４４是瑞士汽巴－嘉基（Ｃｉｂａ－Ｇｅｉ－ｇｙ）公司１９８８年开发的防治蚜虫和粉虱的新杀虫剂，其具有独特的作用方式，对蔬菜、园艺作物、棉花、大田作物、落叶果树和柑桔上的...