HEXA基因突变导致的不典型GM2神经节苷脂贮积症1例及文献复习

目的提高对HEXA基因突变导致GM2神经节苷脂贮积症的认识。方法回顾性分析1例不典型GM2神经节苷脂贮积症患儿的临床表现、实验室检查以及基因诊断结果,同时对国内外文献进行复习,并对该病的发病率、临床表现、诊断、现行的治疗方式以及预后进行总结。结果患儿存在智力运动发育倒退,听觉过敏,肌张力异常,腱反射活跃。医学全外显子检测发现:受检者携带HEXA基因的复合杂合变异,母亲携带c.546dupA(p.L183Tfs*3)杂合变异,父亲携带c.611A>G(p.H204R)杂合变异。予以推拿治疗、功能训练等康复2个月,症状好转,随访至2岁时出现癫痫。结论GM2神经节苷脂贮积症临床罕见,患者常有智力运动发育倒退、听觉过敏、眼底樱桃红斑,临床早期确诊难度较大。血白细胞β氨基己糖苷酶以及基因学检测有利于明确诊断。

婴儿型GM1神经节苷脂贮积症2例

1病例简介病例1,女,1岁,主诉:生长发育迟缓,无法翻身,近1个月有癫痫发作。体格检查:头颅五官对称,眼距稍宽,塌鼻梁,上唇外翻。手、脚小,四肢肌张力低,手无法主动抓物,无法独坐;视听反应差,无法逗笑出声。脑电图:睡眠脑电图可见异常脑电波;四肢体感通路检测提示皮层段异常。影像检查:X线平片胸腰椎侧位片、手部正位片及颅脑MRI检查见图1。

GM1神经节苷脂贮积症的影像学研究

GM1神经节苷脂贮积症是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,主要影响中枢神经系统及骨骼系统发育,影像学检查对其诊断和严重程度评估起着重要作用。评估GM1神经节苷脂贮积症的神经系统受累首选常规MRI,定量MRI及磁共振波谱(MRS)等功能成像可评估其严重程度并监测疗效。CT及MRI主要评估椎管狭窄及脊髓受压情况。就婴儿型、青少年型及成人型GM1神经节苷脂贮积症的临床、影像表现及治疗予以综述。

神经节苷脂贮积症的眼部表现

本文报道了４例经酶活性测定证实的小儿神经节苷脂贮积症（ＧＬＳ）。眼底樱桃红斑、黄斑变性及视神经萎缩为其主要眼部改变。从酶缺陷引起的代谢障碍及眼部组织光镜、电镜观察结果讨论了眼部病变的病理学基础。

GLB1基因变异致GM1神经节苷脂贮积症Ⅱ型1例报告并文献复习

目的分析GM1神经节苷脂贮积症Ⅱ型的临床及基因变异特征。方法回顾分析1例GM1神经节苷脂贮积症Ⅱ型患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,男,1岁2个月,因运动发育倒退3个月就诊。脊椎侧位X线可见鸟嘴突样改变。基因检测显示患儿GLB1基因存在2处杂合变异,c.202C>T、c.832G>A;经基因功能预测具有致病性。患儿确诊为GM1神经节苷脂贮积症Ⅱ型。结论发现未见报道的GLB1基因变异位点和临床表型,扩大了GM1神经节苷脂贮积症Ⅱ型基因变异谱。

1个GM1神经节苷脂贮积症合并杜氏肌营养不良症家系的遗传学病因分析

目的分析1个GM1神经节苷脂贮积症合并杜氏肌营养不良症家系的遗传学病因。方法运用高通量测序技术、一代测序技术、染色体微阵列分析技术、多重连接探针扩增技术等对该病例及其家系成员进行联合基因检测。结果基因检测结果提示,先证者GLB1基因存在c.446C>T(p.S149F)和c.1214C>T(p.T405I)复合杂合突变,两个突变分别来自于父亲(c.1214C>T)和母亲(c.446C>T),胎儿未见GLB1基因突变,但存在DMD基因第49号外显子缺失,来源于母亲。结论GLB1基因c.446C>T和c.1214C>T的复合杂合突变可能是本例患儿的致病原因,多种基因检测技术手段的联合应用可以提高基因变异的检出率,减少出生缺陷的发生,为产前诊断及遗传咨询提供新的方案思路。

婴儿型GM1神经节苷脂贮积症2例临床及遗传学特点

目的对2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床及遗传学特点进行总结。方法收集2019年5月至6月天津市儿童医院康复科收治的2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床资料,分析其临床及遗传学特点。结果2例患儿主要表现为婴儿期发病;精神运动发育落后,并有倒退;粗笨面容;对声音敏感;牙龈增厚;牙齿萌出异常;肌张力低下或肌张力障碍;骨发育不良;皮肤异常。例1肝脾大,角膜混浊,多发关节挛缩;例2眼底樱桃红斑,癫痫发作。生化检查均提示碱性磷酸酶显著增高,谷草转氨酶升高,谷丙转氨酶正常。头颅磁共振成像均示白质髓鞘化不良,例1还有丘脑对称性信号改变。全外显子二代测序发现,例1GLB1基因存在3p22.3(33137821-33138587)×1缺失突变,该片段缺失既往文献未见报道。结论婴儿型GM1神经节苷脂贮积症临床谱广泛。2例患儿均有皮肤异常,相对罕见。例1多发关节挛缩,尚未见文献报道,可能为新发表型。例1GLB1基因3p22.3(33137821-33138587)×1片段缺失为新突变,扩大了本病基因谱。

一例GM1-神经节苷脂贮积症患儿的临床与GLB1基因变异分析

目的探讨一例GM1-神经节苷脂贮积症患儿的基因型与表型的关系。方法采用全外显子测序(whole-exome sequencing,WES)对患儿家系进行检测,并应用Sanger测序对可疑变异位点进行验证。取患儿外周血白细胞利用荧光法进行β半乳糖苷酶活性分析。结果先证者为一名2岁3个月女性患儿,临床表现为精神运动发育倒退,语言缺失,智力障碍和行为异常。WES检测到GLB1基因发生复合杂合错义变异NM_000404.2:c.1343A>T(p.Asp448Val)和c.1064A>C,(p.Gln355Pro)(GRCh37/hg19),分别遗传于母亲和父亲。GLB1p.Asp448Val变异未检测出β半乳糖苷酶活性,因此该变异为临床致病性变异。而p.Gln355Pro变异尚无报道,该变异位点位于β半乳糖苷酶具有催化活性的TIM barrel结构域,在正常人群数据库频率为0,多种计算机软件预测有害。先证者外周血白细胞β半乳糖苷酶活性分析结果表明酶残余活性为0,证明p.Gln355Pro变异也会导致β半乳糖苷酶活性丧失,因此该变异被评估为临床致病性变异。结论本研究丰富了GLB1基因变异谱,为家庭遗传咨询提供了指导。

GM1神经节苷脂贮积症患儿的GLB1基因突变研究

目的 明确1例疑似因遗传代谢病引起的发育倒退的患儿的遗传学病因。 方法 对1例1岁3个月无明显诱因发育进行性倒退患儿进行临床和实验室检查,并抽取患儿及其父母的外周静脉血,应用新一代目标区域捕获测序技术对患儿进行遗传代谢病相关基因的检测,对可疑突变位点进行患儿及其父母的Sanger测序验证。 结果 患儿头颅MRI提示髓鞘化迟缓,基因检测示GLB1基因存在c.2006-2007insT和c.475-476 insGGTCC突变,分别来源于其父母。 结论 GLB1基因的c.2006-2007insT和c.475-476 insGGTCC复合杂合突变可能是本例患儿的致病原因,该突变可能引起GM1神经节苷脂贮积症,进而导致患儿发育倒退的症状。

1例Tay-Sachs病患儿HEXA基因新错义突变p.W329R的识别及产前诊断

急性婴儿型GM2神经节苷脂贮积症(GM2 gangliosidoses)于1887年由英国眼科医师Warren Tay和美国医生Bernard Sachs首次发现,故又称为Tay-Sachs病(OMIM:272800),是一类因HEXA基因突变导致能够降解GM2神经节苷脂的β-氨基己糖苷酶(β-hexosaminidase,HEX)缺乏,使得GM2神经节苷脂在神经元细胞中过量贮积。

人β-半乳糖苷酶R299L突变体的获得与活性研究

目的:GM1神经节苷脂贮积症是一种由半乳糖苷酶beta 1(galactosidase beta 1,GLB1)基因突变引起的β-半乳糖苷酶(β-galactosidase,β-gal)活性降低导致的严重的溶酶体贮积病。该病以进行性、致命性神经退行性病变为特征,目前尚无有效的治疗手段,AAV载体介导的基因治疗被认为是最有希望的治疗方法。通过基因定点突变获得具有较高β-gal活性的GLB1突变体,以期用于后续AAV介导的基因治疗。方法:对人类和其他6种脊椎动物GLB1基因进行多序列比对分析,筛选出部分氨基酸位点进行定点突变,采用携带突变位点的重组质粒和AAV9载体转染或感染HEK-293细胞,比较突变体与未突变体的活性差异。对GM1模型鼠注射携带coGLB1-R299L的rAAV9病毒,探究该突变体的体内活性表达。结果:从15个突变体中筛选出coGLB1-R299L突变体,经质粒转染导入细胞后,其β-gal活性比具有野生型氨基酸序列的coGLB1增加了30%~40%。AAV体外感染实验中,rAAV9-coGLB1-R299L组的β-gal活性较未感染的细胞对照组提升了约2.2倍。体内结果显示,rAAV9-coGLB1-R299L在模型鼠体内广泛表达,心脏、肝脏、脾脏、肺、脑组织中β-gal活性显著提升。结论:获得了具有更高β-gal活性的突变体coGLB1-R299L,初步探究了rAAV9-coGLB1-R299L的体外表达效果和模型鼠体内β-半乳糖苷酶的表达与分布,为该突变体应用于AAV介导的GM1神经节苷脂病治疗奠定基础。