白芥子穴位给药配伍对延胡索乙素药效动力学影响的研究

目的:探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法:支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果:白芥子配伍后的药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积(AUC_(0-t))、平均滞留时间(MRT_(0-t))均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_(max))提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论:动力学参数、PK-PD模型结果表明,白芥子配伍能够改变“方中君药”——延胡索的主要成分延胡索乙素穴位局部的皮下分布,促进方中君药有效成分快速吸收,延长滞留时间,在方剂中起到主药、改善其他药物分布的“双重”作用。

基于LC-MS/MS法的芍药苷在正常和肝内胆汁淤积大鼠体内的药代动力学比较研究

目的比较正常和17α-乙炔基雌二醇诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠体内芍药苷的药代动力学过程的差异。方法采用LC-MS/MS法检测给药后不同时间点大鼠血浆样本中芍药苷的含量,DAS 2.0软件测算两组的药代动力学参数,并进行统计学分析。结果与正常大鼠相比,胆汁淤积性肝损伤发生后,芍药苷的t_(1/2Z)、MRT_(0~∞)、AUC和V_(z)/F明显增加,而CL_(z)/F显著降低。结论与正常大鼠相比,胆汁淤积模型大鼠体内芍药苷的浓度更高、消除速度更缓慢。

基于超高效液相色谱-串联质谱法研究大黄蒽醌苷元在大鼠体内的药代动力学

目的:建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法同时测定芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚在大鼠血浆中浓度的方法。方法采用AB SciexQtrap5500三重四极杆液质联用系统,色谱柱为Waters UPLC BEH C_(18)柱(100.0 mm×2.1mm,1.7μm),体积流量为0.3 mL/min,柱温为25.0℃,进样量为3μL,流动相为0.1%甲酸-乙腈梯度洗脱。采用电喷雾离子源,多反应监测模式进行检测。结果:芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚分别在1.000~64.000、1.000~1000.000、0.300~32.000、1.000~250.000和1.000~64.000μg/m L质量浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,标准曲线的相关系数均在0.99~1.00之间,大黄素的定量限为0.3μg/mL,其余4种大黄蒽醌成分定量限均为1.0μg/mL;精密度和稳定性试验的RSD值均小于8.7%;平均加样回收率为88.7%~98.8%,RSD值为0.9%~2.4%;基质效应在89.8%~96.2%之间。结论:本研究建立的UPLC-MS/MS法简单、快速、准确灵敏,可用于大黄蒽醌苷元在大鼠体内的含量测定。

磷霉素及其联合用药的药代动力学/药效学研究进展

磷霉素作为“老”药,具有广谱抗菌活性和良好的药代动力学(pharmacokinetics,PK)特征,在临床抗感染治疗中日益受到重视[1]。近年来随着对磷霉素研究的深入,发表了大量相关的研究论文,本综述总结了目前磷霉素PK/药效学(pharmacodynamics,PD)数据,重点关注其联合用药的PK/PD研究新进展,为临床合理应用提供参考。1体外PD磷霉素通过与尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇式丙酮酸转移酶不可逆地结合,阻止肽聚糖前体N-乙酰胞壁酸合成,从而破坏细胞壁结构导致细菌裂解死亡。

新型镇静药瑞马唑仑药代动力学及药效学研究进展

瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮[艹卓]类镇静药,起效迅速,作用持续时间短,复苏快,作用持续时间可预测,且可被氟马西尼逆转。瑞马唑仑具有线性药代动力学特征,体内分布容积小,清除率高,半衰期短,连续输注后几乎无蓄积,主要在肝脏通过酯酶水解分裂生成无活性代谢产物CNS7054后经尿液排泄,与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性较小。本文对瑞马唑仑的药代动力学及药效学研究概况进行系统综述,旨在为其临床合理用药提供参考。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

消癌平注射液对多西紫杉醇在大鼠体内的药代动力学及体外CYP450酶活性的影响研究

目的探讨消癌平注射液(XAP)对大鼠体内多西紫杉醇(DOC)药代动力学与体外细胞色素P450(CYP450)酶活性的影响。方法对24只SD雄性大鼠实施体内研究,随机分为A组(DOC对照组)、B组(XAP+DOC组)、C组[(咪达唑仑(MDZ)对照组)]、D组(XAP+MDZ组)共4组。借助超高效液相色谱串联质谱法检测给药后5、10、20、30 min和1、2、3、4、6、8、12、24 h大鼠血清中DOC/MDZ浓度,计算药代动力学参数。通过重组CYP450酶3A4(CYP3A4)的体外反应体系展开研究,制备人肝微粒体,以MDZ为底物探究XAP对CYP450酶活性的抑制作用,考察XAP对DOC代谢的影响。结果体内药代动力学结果显示,XAP可使DOC的C max和AUC 0→t分别增加150%(P<0.01)和60%(P<0.05);t 1/2和MRT分别为(4.24±1.78)h、(3.92±1.14)h,较DOC对照组显著延长;XAP可使MDZ的消除延长,半衰期t 1/2延长至(0.962±0.19)h,MRT延长至(1.008±0.13)h,药时曲线下面积(AUC 0→∞)为(1510.078±242.11)ng·h/ml,均显著高于MDZ对照组(P<0.05)。以MDZ为底物进行的体外抑制实验表明,XAP(10~100 mg/ml)和C 21总甾体提取物(10~50μg/ml)能明显抑制人肝微粒体CYP3A4活性。结论XAP与DOC联合使用后,DOC的血药浓度升高,DOC的多个药代动力学参数明显改变,XAP对DOC的消除有抑制效能,同时其作用机制可能与CYP3A4受抑制有关。

生理药代动力学模型预测替格瑞洛药动和药效

目的建立替格瑞洛(ticagrelor,TIC)在中国人和欧洲白种人的群体生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic,PBPK)模型。方法通过文献获得TIC建模的参数,然后将这些参数整合进入PK-Sim软件中,构建群体PBPK模型。结果PBPK模型预测AUC和Cmax与实测值的倍数误差均在0.5~2.0;预测的血小板抑制率(IPA,%)与临床实测值基本吻合。PBPK模型预测的酮康唑和利福平对TIC和活性代谢物AR-C124910XX的AUC和Cmax的影响,均与临床数据一致。应用PBPK模型结合TIC谷浓度(Ctrough)均值和95%置信区间方法,确定TIC临床最优的给药剂量为60 mg BID(一天给药两次)或90 mg BID或180 mg OD(一天给药一次)。结论所建立的PBPK模型可较好预测TIC单独给药或与其他CYP代谢酶调节剂联用时的体内稳态Ctrough和IPA(%),且能通过模型指导TIC的最优给药剂量。

金银花和山银花9种抗炎成分对二甲苯耳肿胀模型小鼠体内的多成分药代动力学比较研究

目的比较金银花(LJF)和山银花(LF)体内整体多成分药代动力学(PPK)相似性或差异性,为临床用药提供参考。方法运用PPK模型及其总量统计矩相似性(TQSMS)方法比较LJF和LF中具有抗炎作用的9种成分(芦丁、咖啡酸、绿原酸、隐绿原酸、川续断皂苷乙、灰毡毛忍冬皂苷乙、异绿原酸A、异绿原酸B和异绿原酸C)整体PPK特征。54只无特定病原体级(SPF)昆明(KM)小鼠分为2组(n=27),每组根据不同测试时间点分为9个亚组(n=3)。随后口服给予LJF或LF并复制对二甲苯耳肿胀模型小鼠。通过超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS/MS)测定血浆中9种成分浓度。由药物与统计(DAS)软件分析获得单成分药代动力学(PK)参数,并由自编Excel程序分析获得多成分整体PPK参数[总量统计矩(TQSM)参数和TQSMS]。结果LJF与LF单成分PK参数存在显著差异(P<0.05),而多成分TQSM参数无显著差异,包括总量零阶矩(AUCT0-t,AUCT0-∞)和总量一阶矩(MRTT0-t,MRTT0-∞)(P>0.05)。相应地,单成分TQSMS为0.2204–0.9689,而9种成分整体TQSMS为0.8284,表明LJF和LF生物利用的速度和程度没有显著差异。此外,TQSMS(0.8284)较大,表明LJF和LF 9种抗炎成分整体PPK特征在90%置信区间下相似。结论PPK模型及其TQSMS方法可能是比较多成分中药整体PPK相似性或差异性的一种合适且有效方法。本研究表明金银花和山银花临床治疗炎症时可替代使用。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用

药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型是研究中药体内代谢过程、药物效应及二者联系的有效工具,对于中药作用机制研究、临床用药优化有重要的参考价值。建立能体现中医药特色的PK/PD结合模型十分必要。该文针对目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作了系统的阐述,并就中药效应物质基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

厄贝沙坦在健康志愿者体内的药代动力学-药效学结合模型

目的研究厄贝沙坦在健康志愿者体内的药代动力学-药效学结合模型,探讨其临床药效学特征。方法18例健康志愿者厄贝沙坦片口服给药,测定血药浓度,同时测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率(HR)等药效指标。计算厄贝沙坦的药动学参数,并根据sheiner效应室模型理论,计算药效学参数。结果厄贝沙坦的血药浓度时间曲线呈二室模型;厄贝沙坦抑制SBP和DBP的效应滞后于血药浓度,药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环,药效和效应室浓度的关系符合SigmoidEmax模型。厄贝沙坦抑制SBP和DBP的药效学参数Emax分别为(14.8±1.5)和(9.8±2.1)mmHg,EC50分别为(0.29±0.11)和(0.18±0.07)mg·L-1,Keo分别为(0.62±0.09)和(0.68±0.07)h-1。结论建立了厄贝沙坦在健康者体内的药代动力学-药效学结合模型,有利于临床合理用药。

丙酚替诺福韦的临床应用和药代动力学研究进展

替诺福韦(Tenofovir,TFV)具有良好的抗乙型肝炎病毒(HBV)、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性,但因其无法经消化道吸收,故临床使用时,需将TFV制备成前体药物替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)或丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide,TAF)后口服给药。TAF是TFV的一种磷酰胺化前体药物,具有较高的亲脂性,可有效透过细胞膜,在靶细胞内转化成二磷酸替诺福韦嵌入病毒DNA,终止DNA链,从而抑制病毒复制。

替加环素群体药代动力学模型的外部验证

目的评估已发表的替加环素群体药代动力学模型对外部数据的预测性能,选择适合本院的替加环素群体药代动力学模型,为个体化用药提供参考。方法在知网、万方、PubMed等数据库检索已发表的替加环素群体药代动力学模型,提取模型信息,利用本院患者数据采用基于模型预测的拟合优度法、预测误差检验法,以及基于模型模拟的可视化预测检验法评估已报道模型对替加环素浓度的预测性能。结果共收集本院81名患者360个药物浓度数据;检索到6篇文献,其中2篇为一室模型,4篇为二室模型。基于模型预测的拟合优度诊断和预测误差检验中,所有模型的群体预测数据均不佳,个体预测数据显示模型1和模型5拟合结果相对较好。基于模型模拟的可视化预测检验结果显示,模型3和模型6拟合结果相对较好,其余模型观测数据与模拟数据的分布偏差较大,拟合效果不佳。结论现有模型预测替加环素浓度的效果均不佳,为进一步完善基于群体药代动力学技术的替加环素个体化用药,有必要建立适合本院的替加环素群体药代动力学模型。

喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)方法建立喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学(PPK)模型并研究其影响因素。方法:回顾性收集304例患者的485份血药浓度数据及临床资料,血药浓度为临床常规监测采集的稳态谷浓度。采用NONMEM软件建立中国精神分裂症及情感性障碍患者的群体药代动力学模型,并考察生理指标以及实验室指标等对喹硫平药代动力学参数的影响。采用拟合优度诊断图、自举法(bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型评估。结果:最终模型中喹硫平的表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的群体典型值分别为83 L·h^(-1)和1350 L。协变量分析结果显示年龄对喹硫平的CL/F具有显著性影响,建立的最终模型CL/F参数公式如下:CL/F(L·h^(-1))=83×(AGE/43.1)^(-0.301)。CL/F的个体间变异和残差变异分别为20.8%和11.1%。结论:本研究为首次在中国精神分裂症及情感性障碍患者中开展的喹硫平的群体药代动力学研究,模型验证显示最终模型具有较好的稳定性和可靠性,可为其临床个体化给药提供参考依据。

强痛宁在试验犬血浆中的药代动力学特征及药动-药效同步模型的建立

采用高效液相色谱法（HLCP）测定犬血浆中强痛宁血药浓度,以探讨强痛宁在犬血浆中代谢规律及药效、毒副作用与血药浓度之间的关系。给试验犬静脉注射2μg/kg强痛宁后,血药经时过程符合无吸收的三室开放性模型,t1/2π为1.591 min、t1/2α为7.892 min、t1/2β为140.283 min;kel为0.009 02 min;V1为153.372 mL/kg、VB为306.535 mL/kg;CL为2.379 mL·kg^-1·min^-1;AUC为906.040μg·min^-1;TCP为237.503 min。同时建立了强痛宁与镇痛效果、脉搏脉搏血氧饱和度、心率、呼吸频率等监测指标之间的药动—药效同步模型,直观、快捷地描述了强痛宁血浆药物浓度与药效之间的量时—量效关系,最终根据构建的模型及线性回归方程,得出了保证犬安全（脉搏脉搏血氧饱和度〉85%）且有良好的术中、后镇痛效果的强痛宁血药质量浓度范围分别为4-4.77μg/L和2.0-4.77μg/L;术后镇痛最低有效质量浓度为2μg/L。

LC-MS/MS技术在天然产物药代动力学研究中的应用

本文简单介绍了高效液相色谱-串联质谱技术的基本原理和检测特点,并综述了该技术在生物碱类、黄酮类、萜类、皂苷类、香豆素类天然产物成分药代动力学研究中的应用,指出现有高效液相色谱-串联质谱技术为天然产物开发利用相关研究提供了理论依据。

单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展

治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。

亚胺培南-西司他丁钠不同给药方式对重症肺炎患者药代动力学及药效学的影响

目的探讨亚胺培南-西司他丁钠不同给药方式对重症肺炎患者药代动力学及药效学的影响。方法将56例重症肺炎患者按随机数字表法分为试验组和对照组,每组28例。试验组采用注射用亚胺培南-西司他丁钠1.0g加入0.9%氯化钠注射液100mL,其中250mg匀速静脉滴注30min,750mg静脉滴注2.5h,每8h1次。对照组采用注射用亚胺培南-西司他丁钠1.0g加入0.9%氯化钠注射液100mL中匀速静脉滴注60min,每8h1次。用药48h后,在再次给药前及再次给药后1、2、3、4、6、8h经桡动脉导管取血2mL,使用高效液相色谱法检测血浆亚胺培南的浓度,采用DAS 3.0药代动力学软件计算2组患者血浆亚胺培南的药代动力学参数(Cmax、Cmix、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、kel、CL_(tot)、Vd、Vd·kg^(-1));根据药物浓度绘制药-时曲线,计算在不同MIC值时2组血浆亚胺培南%T>4×MIC值。结果血浆亚胺培南标准曲线在0.5~100mg·L^(-1)呈良好线性关系,r=0.999 7,最小质量浓度值0.5mg·L^(-1)为定量下限。对照组患者血浆亚胺培南Cmax浓度高于试验组,Cmix浓度低于试验组(均P<0.01);2组AUC_(0-∞)、t_(1/2)、kel、CL_(tot)、Vd、Vd·kg^(-1)值比较差异无统计学意义(P>0.05);在MIC值分别为0.5、1、2mg·L^(-1)时,试验组血浆亚胺培南%T>4×MIC值高于对照组(P<0.01);在MIC为4mg·L^(-1)时,2组血浆亚胺培南%T>4×MIC均<40%,但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在治疗重症肺炎患者时,延长亚胺培南-西司他丁钠静脉输注时间可增加血浆亚胺培南谷浓度及%T>4×MIC。随着MIC升高,2组%T>4×MIC呈下降趋势。当MIC≥4mg·L^(-1)时,两种给药方式均不能达到良好杀菌效果,推荐增大给药剂量或者更换其他抗生素治疗。

重组水蛭素-2鼻腔喷雾剂的药代动力学和药效学

目的研究重组水蛭素-2(rHV2)喷雾剂鼻腔给药后在大鼠体内的药代动力学过程及其抗凝血作用。方法采用呈色肽法测定大鼠鼻腔给予rHV2喷雾剂后血浆中rHV2的浓度,并计算其药代动力学参数;考察rHV2鼻腔喷雾剂对正常大鼠和弥散性血管内凝血模型(D IC)家兔凝血时间的影响。结果rHV2喷雾剂鼻腔给药后,rHV2的体内过程符合一室模型,其相对生物利用度为28.53%;rHV2鼻腔喷雾剂可使正常大鼠活化的部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)明显延长,使D IC模型家兔的APTT凝血时间明显缩短,接近正常值。结论药代动力学和药效学结果证明,rHV2鼻腔喷雾剂有望成为rHV2鼻腔给药的有效制剂。