磷霉素及其联合用药的药代动力学/药效学研究进展

磷霉素作为“老”药,具有广谱抗菌活性和良好的药代动力学(pharmacokinetics,PK)特征,在临床抗感染治疗中日益受到重视[1]。近年来随着对磷霉素研究的深入,发表了大量相关的研究论文,本综述总结了目前磷霉素PK/药效学(pharmacodynamics,PD)数据,重点关注其联合用药的PK/PD研究新进展,为临床合理应用提供参考。1体外PD磷霉素通过与尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇式丙酮酸转移酶不可逆地结合,阻止肽聚糖前体N-乙酰胞壁酸合成,从而破坏细胞壁结构导致细菌裂解死亡。

艾多沙班药代动力学相互作用研究进展

目的阐明艾多沙班药代动力学相互作用(PK-DDI)的机制和剂量调整意见,为临床合理联合用药提供参考。方法检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网中艾多沙班的药物相互作用(DDIs)文献,结合2021年欧洲心律协会指南、美国食品药品监督管理局(FDA)说明书、欧盟产品特性概要(SmPC)和Lexicomp数据库,总结不同种类药物与艾多沙班的PK-DDI机制、临床证据以及推荐剂量调整方法。结果共涉及17类69种药品,其中无需调整剂量药品24种和需要禁用、慎用或者需要调整剂量药品45种。结论艾多沙班PK-DDI涉及多种药品,机制主要与CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂/诱导剂相关,但是目前PK数据缺乏。此外患者的个体特征和疾病状态也会对艾多沙班的体内过程产生影响,目前对于多因素的研究较欠缺,需进一步研究为临床合理用药提供证据。

基于LC-MS/MS法的芍药苷在正常和肝内胆汁淤积大鼠体内的药代动力学比较研究

目的比较正常和17α-乙炔基雌二醇诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠体内芍药苷的药代动力学过程的差异。方法采用LC-MS/MS法检测给药后不同时间点大鼠血浆样本中芍药苷的含量,DAS 2.0软件测算两组的药代动力学参数,并进行统计学分析。结果与正常大鼠相比,胆汁淤积性肝损伤发生后,芍药苷的t_(1/2Z)、MRT_(0~∞)、AUC和V_(z)/F明显增加,而CL_(z)/F显著降低。结论与正常大鼠相比,胆汁淤积模型大鼠体内芍药苷的浓度更高、消除速度更缓慢。

基于超高效液相色谱-串联质谱法研究大黄蒽醌苷元在大鼠体内的药代动力学

目的:建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法同时测定芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚在大鼠血浆中浓度的方法。方法采用AB SciexQtrap5500三重四极杆液质联用系统,色谱柱为Waters UPLC BEH C_(18)柱(100.0 mm×2.1mm,1.7μm),体积流量为0.3 mL/min,柱温为25.0℃,进样量为3μL,流动相为0.1%甲酸-乙腈梯度洗脱。采用电喷雾离子源,多反应监测模式进行检测。结果:芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚分别在1.000~64.000、1.000~1000.000、0.300~32.000、1.000~250.000和1.000~64.000μg/m L质量浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,标准曲线的相关系数均在0.99~1.00之间,大黄素的定量限为0.3μg/mL,其余4种大黄蒽醌成分定量限均为1.0μg/mL;精密度和稳定性试验的RSD值均小于8.7%;平均加样回收率为88.7%~98.8%,RSD值为0.9%~2.4%;基质效应在89.8%~96.2%之间。结论:本研究建立的UPLC-MS/MS法简单、快速、准确灵敏,可用于大黄蒽醌苷元在大鼠体内的含量测定。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

白芥子穴位给药配伍对延胡索乙素药效动力学影响的研究

目的:探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法:支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果:白芥子配伍后的药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积(AUC_(0-t))、平均滞留时间(MRT_(0-t))均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_(max))提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论:动力学参数、PK-PD模型结果表明,白芥子配伍能够改变“方中君药”——延胡索的主要成分延胡索乙素穴位局部的皮下分布,促进方中君药有效成分快速吸收,延长滞留时间,在方剂中起到主药、改善其他药物分布的“双重”作用。

近红外荧光造影剂的临床应用与药代动力学研究进展

快速发展的荧光影像技术促进了荧光造影剂的研究。临床现有的荧光造影剂包括吲哚菁绿、亚甲蓝和5-氨基乙酰丙酸。这些荧光造影剂临床应用广泛,但在体内的荧光成像部位和类型各不相同,可能与给药方式和药代动力学过程相关。目前荧光造影剂在临床尤其是特殊人群中的药代动力学研究较少。本文总结了已上市的荧光造影剂的临床应用现状和药代动力学性质,为明确其临床应用方向,优化药物使用提供依据。

氯氮平药代动力学、药效学及副作用关系的临床研究

对28例精神分裂症住院病人进行氯氮平血药浓度测定,研究了药物代谢动力学、血药浓度与临床疗效及副作用的关系。发现血药浓度与疗效无显著相关,与副作用存在正相关。在相同剂量时血药浓度的个体差异较大,但大多数病人的血药浓度在200～700ng/ml范围内呈正态分布,多数病人的有效浓度>300ng/ml,血药浓度>600ng/ml时,疗效并不增加,而副作用则明显加重。本研究结果还提示,氯氨平剂量以300～400mg/d,血药浓度在200～600ng/ml为宜。

重组水蛭素-2鼻腔喷雾剂的药代动力学和药效学

目的研究重组水蛭素-2(rHV2)喷雾剂鼻腔给药后在大鼠体内的药代动力学过程及其抗凝血作用。方法采用呈色肽法测定大鼠鼻腔给予rHV2喷雾剂后血浆中rHV2的浓度,并计算其药代动力学参数;考察rHV2鼻腔喷雾剂对正常大鼠和弥散性血管内凝血模型(D IC)家兔凝血时间的影响。结果rHV2喷雾剂鼻腔给药后,rHV2的体内过程符合一室模型,其相对生物利用度为28.53%;rHV2鼻腔喷雾剂可使正常大鼠活化的部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)明显延长,使D IC模型家兔的APTT凝血时间明显缩短,接近正常值。结论药代动力学和药效学结果证明,rHV2鼻腔喷雾剂有望成为rHV2鼻腔给药的有效制剂。

亚胺培南-西司他丁钠不同给药方式对重症肺炎患者药代动力学及药效学的影响

目的探讨亚胺培南-西司他丁钠不同给药方式对重症肺炎患者药代动力学及药效学的影响。方法将56例重症肺炎患者按随机数字表法分为试验组和对照组,每组28例。试验组采用注射用亚胺培南-西司他丁钠1.0g加入0.9%氯化钠注射液100mL,其中250mg匀速静脉滴注30min,750mg静脉滴注2.5h,每8h1次。对照组采用注射用亚胺培南-西司他丁钠1.0g加入0.9%氯化钠注射液100mL中匀速静脉滴注60min,每8h1次。用药48h后,在再次给药前及再次给药后1、2、3、4、6、8h经桡动脉导管取血2mL,使用高效液相色谱法检测血浆亚胺培南的浓度,采用DAS 3.0药代动力学软件计算2组患者血浆亚胺培南的药代动力学参数(Cmax、Cmix、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、kel、CL_(tot)、Vd、Vd·kg^(-1));根据药物浓度绘制药-时曲线,计算在不同MIC值时2组血浆亚胺培南%T>4×MIC值。结果血浆亚胺培南标准曲线在0.5~100mg·L^(-1)呈良好线性关系,r=0.999 7,最小质量浓度值0.5mg·L^(-1)为定量下限。对照组患者血浆亚胺培南Cmax浓度高于试验组,Cmix浓度低于试验组(均P<0.01);2组AUC_(0-∞)、t_(1/2)、kel、CL_(tot)、Vd、Vd·kg^(-1)值比较差异无统计学意义(P>0.05);在MIC值分别为0.5、1、2mg·L^(-1)时,试验组血浆亚胺培南%T>4×MIC值高于对照组(P<0.01);在MIC为4mg·L^(-1)时,2组血浆亚胺培南%T>4×MIC均<40%,但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在治疗重症肺炎患者时,延长亚胺培南-西司他丁钠静脉输注时间可增加血浆亚胺培南谷浓度及%T>4×MIC。随着MIC升高,2组%T>4×MIC呈下降趋势。当MIC≥4mg·L^(-1)时,两种给药方式均不能达到良好杀菌效果,推荐增大给药剂量或者更换其他抗生素治疗。

消癌平注射液对多西紫杉醇在大鼠体内的药代动力学及体外CYP450酶活性的影响研究

目的探讨消癌平注射液(XAP)对大鼠体内多西紫杉醇(DOC)药代动力学与体外细胞色素P450(CYP450)酶活性的影响。方法对24只SD雄性大鼠实施体内研究,随机分为A组(DOC对照组)、B组(XAP+DOC组)、C组[(咪达唑仑(MDZ)对照组)]、D组(XAP+MDZ组)共4组。借助超高效液相色谱串联质谱法检测给药后5、10、20、30 min和1、2、3、4、6、8、12、24 h大鼠血清中DOC/MDZ浓度,计算药代动力学参数。通过重组CYP450酶3A4(CYP3A4)的体外反应体系展开研究,制备人肝微粒体,以MDZ为底物探究XAP对CYP450酶活性的抑制作用,考察XAP对DOC代谢的影响。结果体内药代动力学结果显示,XAP可使DOC的C max和AUC 0→t分别增加150%(P<0.01)和60%(P<0.05);t 1/2和MRT分别为(4.24±1.78)h、(3.92±1.14)h,较DOC对照组显著延长;XAP可使MDZ的消除延长,半衰期t 1/2延长至(0.962±0.19)h,MRT延长至(1.008±0.13)h,药时曲线下面积(AUC 0→∞)为(1510.078±242.11)ng·h/ml,均显著高于MDZ对照组(P<0.05)。以MDZ为底物进行的体外抑制实验表明,XAP(10~100 mg/ml)和C 21总甾体提取物(10~50μg/ml)能明显抑制人肝微粒体CYP3A4活性。结论XAP与DOC联合使用后,DOC的血药浓度升高,DOC的多个药代动力学参数明显改变,XAP对DOC的消除有抑制效能,同时其作用机制可能与CYP3A4受抑制有关。

手性药物对映体在药效学与药代动力学的相互作用

当手性药物以外消旋体供药用时,其对映体间就可能发生药效学和药代动力学的相互作用。本文综述了手性药物对映体间的药效学和药代动力学相互作用及其对手性药物药效学和药代动力学立体选择性的影响。

7-(4-氯苄基)-7,8,13,13a-四氢小檗碱氯化物在犬体内的药代动力学和药效学

以 QT校正 ( QTc)延长百分率为效应指标 ,用药代动力学 -药效学 ( PK- PD)结合模型对家犬 iv1 .0 ,2 .0 mg· kg-1的 7- ( 4 -氯苄基 ) - 7,8,1 3,1 3a-四氢小檗碱氯化物 ( CPU860 1 7)后在体内的处置和效应作定量分析 .给家犬 iv CPU860 1 7后的血药浓度经时过程符合二房室模型 ,药物的效应与效应室浓度之间的关系符合 S形 Emax模型 .CPU860 1 7的 PK- PD性质在所用剂量范围内均为非剂量依赖性 .

盐酸多西环素注射液在猪体内药代动力学-药效学研究

为研究自制盐酸多西环素注射液在猪体内的药代动力学-药效学,对10头健康猪单次肌内注射盐酸多西环素注射液,采用UPLC法测定血浆中药物浓度,利用药代动力学软件WinNonlin进行数据处理。结果显示,主要药代动力学参数:消除半衰期t1/2为(31.3±9.2)h,达峰时间Tmax为(0.80±0.7)h,峰浓度Cmax为(4132±2475)μg/L,药时曲线下面积AUC为(88378±88095)(μg/L)·h,平均滞留时间MRT为(20.5±2.5)h;PK/PD参数T>MIC为24 h,AUC/MIC>50。试验表明该制剂以10 mg/kg剂量肌内注射,给药间隔两天一次为宜。

水飞蓟宾-磷脂复合物的药代动力学和药效学研究进展

结合一系列体外实验、动物实验、人体实验及临床试验,综述水飞蓟宾-磷脂复合物的药代动力学、药效学及其安全性与耐受性的研究进展。大量的研究表明,与普通水飞蓟宾制剂相比,水飞蓟宾-磷脂复合物脂溶性增大,更容易透过细胞膜,吸收加快,生物利用度提高,活性增强,极具临床应用和研究价值。

老年人药物相互作用的药效学、药代动力学分析

目的探究老年人用药中药物相互作用。方法利用医院信息系统药房管理子系统,随机抽取某综合性医院70岁以上老年患者门诊处方10000份,并进行药物相互作用的回顾性调查与分析。结果与药效学或药动学相关的药物相互作用处方312份。结论老年人用药中存在一定程度的不合理现象,应引起医师、药师的高度关注。

抗结核药物及方案对结核性脑炎治疗作用及药物的药代动力学／药效学研究

目的测定三种抗结核药在健康和结核性脑膜炎小鼠脑组织中的浓度，评价几种单药和联合方案抗肺结核和结核性脑膜炎的活性；评价其药代动力学／药效学（PK／PD）参数。方法通过小鼠静脉感染H37Rv建立结核性脑膜炎模型，健康和结核性脑膜炎小鼠分别连续给予利福平（RFP）、左氧氟沙星（Lfx）、英西沙星（Mfx）5d后，于不同的时间点取血和脑组织样本，HPLC法测定药物浓度，计算PK及PK／PD参数：结核性脑膜炎小鼠以常用于结核性脑膜炎治疗的几种抗结核药单药和Lfx、Mfx以及几种联合方案进行治疗，于给药56d后进行肺、脑活菌计数，应用单因素方差分析，比较各药及化疗方案抗肺结核和结核性脑膜炎活性；并结合PK／PD参数进行评价。结果结核性脑膜炎小鼠的脑组织中RFP、Lfx、Mfx的AUC0.24分别增加56．0％、148.5％、80.4％：AUC0.24／MIC分别为445．0、16．5、7．4；各组治疗8周后，对肺结核的治疗除吡嗪酰胺（PZA）、Lfx以外，均有显著疗效；对结核性脑膜炎的治疗，除Lfx组以外，均有显著疗效，且异烟肼（INH）、PZA、丙硫异烟胺（Pro）、RFP＋INH＋Pto（RHPto）、RFP＋INH＋Lfx（RHLfx）、RFP＋INH＋Mfx（RHMfx）各组有非常显著的疗效，与空白对照组相比分别下降1．87、1．26、0．97、1．42、1．31、1．33、1．32log10CFU。结论结核性脑膜炎小鼠的脑组织药量相比健康小鼠有显著增加；依据结核性脑膜炎患者的不同情况，可以选用这几种联合化疗方案进行治疗。

濒危药材羌活化学成分、药理作用、药代动力学研究进展及其应用分析

中药羌活已在中国应用数千年,其化学成分复杂,药理作用多,使用范围广。羌活的主要化学成分包括香豆素、挥发油、聚烯炔、有机酸及其酯、糖及糖苷类等。研究证明羌活具有多种生物活性,如抗炎、解热、镇痛、抗血栓形成、抗菌、抗病毒等。本文综述了其化学成分、药理作用和药代动力学,并对羌活的应用现状进行分析,为羌活更深层次的合理开发利用提供理论依据。

索拉非尼和达格列净在大鼠体中药代动力学相互作用研究

目的:探究索拉非尼与达格列净在大鼠体内的药代动力学相互作用,为临床合理使用两药提供参考。方法:建立同时测定大鼠血浆中索拉非尼和达格列净血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC/MS/MS)方法。雄性SD大鼠随机分为5组(每组6只),包括100 mg/kg索拉非尼组、0.5 mg/kg达格列净组、1 mg/kg达格列净组、100 mg/kg索拉非尼联合0.5 mg/kg达格列净组、100 mg/kg索拉非尼联合1 mg/kg达格列净组,用于索拉非尼和达格列净药物相互作用研究。所有的样品使用验证的UPLC/MS/MS方法进行分析,主要的药动学参数通过房室式模型计算。结果:1 mg/kg达格列净使索拉非尼的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)分别增加了52.5%、38.1%和37.7%,0.5 mg/kg达格列净使索拉非尼的AUC0-t和AUC0-∞分别增加了36.3%和36.3%。结论:索拉非尼和达格列净联用时可能存在药代动力学相互作用,临床联合使用两药时应加强疗效和不良反应的监测。

聚乙二醇干扰素α-2b和聚乙二醇干扰素α-2a在慢性丙型肝炎患者中的药代动力学、药效学及其抗病毒作用的比较:一项随机临床试验

Background/Aims:To compare the pharmacokinetics,pharmacodynamics,and antiviral activity of peginterferon alfa-2b and peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1.Methods:Thirty-six patients were randomised to peginterferon alfa-2b(1.5 μ g/kg/week) or peginterferon alfa-2a(180 μ g/week) for 4 weeks,then in combination with ribavirin(13 mg/kg/day) for a further 4 weeks.The pharmacokinetic profile of both peginterferons,mRNA expression of a selected group of interferon-induced gene transcripts,and serum HCV-RNA levels were assessed.Results:Patients receiving peginterferon alfa-2b had significantly greater up-regul-ation of interferon-alfa response genes compared with those receiving peginterferon alfa-2a.Correspondingly,patients treated with peginterferon alfa-2b also had a significantly greater log10 maximum and log10 time-weighted average decrease in serum HCV-RNA.A greater proportion of peginterferon alfa-2b patients achieved a ≥ 2.0 log10 reduction in serum HCV-RNA levels by week 8(72% vs 44% of peginterferon alfa-2a patients,P = 0.09) .There was an approximately 16-fold greater exposure to peginterferon in the serum of patients treated with peginterferon alfa-2a.Conclusions:These findings suggest that the biological activity,measured by early interferon-induced gene transcripts and early antiviral responsiveness,may have been greater in patients treated with peginterferon alfa-2b despite their lower exposure to the drug compared with patients treated with peginterferon alfa-2a.