新药人体首次剂量设计的技术考虑

确定人体首次(first in human,FIH)安全起始剂量是新药研发的关键步骤之一。多国监管机构发布了关于人体首次研究最大推荐起始剂量选择的指导性文件。基于非临床研究未见不良反应剂量(noobserved adverse effect level,NOAEL),以体表积标准化计算人体等效剂量,并根据试验药物特点等给予一定安全系数确定人体首次剂量的方法在药物开发领域广泛应用;基于最小预期生物效应剂量(minimal antici-pated biological effect level,MABEL)的人体首次剂量计算方法,综合了试验药物的PK/PD特性,以经验性总结和合理假设为基础建模和模拟,获得越来越多研发企业和监管机构的关注。本文旨在梳理FIH研究中最大推荐起始剂量(maximum recommended starting dose,MRSD)估算的规则,并以举例介绍常用的FIH剂量估算方法,对各种方法的适用性和优缺点进行讨论,为新药研发和评价提供实用参考。