体外药动模型中恩诺沙星对嗜水气单胞菌的药动及药效研究

为降低嗜水气单胞菌耐药菌株的产生速度,延长恩诺沙星在水产动物上的应用年限,通过建立体外模型的方法,研究恩诺沙星对嗜水气单胞菌的药动-药效(PK-PD)参数。在消除半衰期为100h的模型内,2MIC(最小抑菌浓度)的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够抑制6h,6h后细菌出现再生长;4、8和16MIC对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。在消除半衰期为168h的模型内,2MIC的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够抑制6h,6h后细菌出现再生长;4、8和16MIC对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。结果表明,当AUC0→24/MIC>75.24±13.24,Cmax/MIC>4.10±0.12时,恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。

体外药动模型中诺氟沙星对嗜水气单胞菌的药动及药效研究

通过建立体外药动模型的方法,研究诺氟沙星对嗜水气单胞菌Aerom onas hydrophila的药动-药效(简称PK-PD)参数。结果表明:在消除半衰期为3.4 h的模型内,2M IC(最小抑菌浓度)、4M IC和8M IC的诺氟沙星对嗜水气单胞菌能够抑制4 h,4 h后细菌出现再生长,而16M IC的诺氟沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用;在消除半衰期为77 h的模型内,2M IC的诺氟沙星对嗜水气单胞菌能够抑制4 h,4 h后细菌出现再生长,而4M IC、8M IC和16M IC对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。消除半衰期为3.4 h的模型内,当AUC0→24 h/M IC(药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值)>42.43±9.21,Cm ax/M IC(峰浓度与最小抑菌浓度的比值)>15.78±0.22时,诺氟沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用;消除半衰期为77 h的模型内,当AUC0→24 h/M IC>41.87±10.16,Cm ax/M IC>4.79±0.11时,诺氟沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。

喹烯酮在草鱼体内生理药动模型的建立

为了预测喹烯酮在草鱼体内药物残留,建立其在草鱼体内生理药动学模型。通过搜集大量文献获得鱼的生理解剖参数,采用已有的喹烯酮试验数据拟合得到药物特异性参数。基于acsl Xtreme生理药动学软件,进行模型假设、血流图设计、质量平衡方程的建立和模型拟合。喹烯酮为小分子药物,其分布服从血流限速型,在肝脏代谢,从肾脏消除。喹烯酮通过口服进入肠道,然后经肝脏代谢进入血液循环,因此设定5个房室,即肝、肾、肌肉、肠和其他组织。经过一系列的计算和调试,最终建立喹烯酮在草体内5室生理药动模型,成功拟合连续饲喂药物60d之后的药物残留消除曲线,其中肝脏中的预测结果比肾脏和肌肉高,与实测数据一致。因此,喹烯酮在鱼体内生理药动模型具有一定的应用价值,将是药物残留检测的新亮点。

体外药动模型中强力霉素对嗜水气单胞菌的药效研究

为保证强力霉素(doxycyline)在防治水产动物疾病上的合理应用,通过建立强力霉素体外药动-药效同步(PK-PD)模型的方法,研究了强力霉素的药物动力学和抑制嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)的药效学之间的关系。结果显示,强力霉素对嗜水气单胞菌的最小抑菌浓度(M IC)和最小杀菌浓度(MBC)分别为2.0μg/mL和8.0μg/mL。在消除半衰期为38.61 h的模型内,2MIC的强力霉素对嗜水气单胞菌仅能抑制3 h,模型运行3 h后细菌出现再生长。4、8和16M IC的强力霉素对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。结果表明,强力霉素对嗜水气单胞菌的药效与药物浓度关系密切。当Cmax/M IC>3.96时,强力霉素能够对嗜水气单胞菌起到持续的抑制作用。

基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药代动力学模型

目的:基于NONMEM和MONOLIX 2种不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药动学模型(PPK),探索可能影响丙戊酸血药浓度的潜在协变量,为癫痫患者使用丙戊酸提供科学依据。方法:回顾性收集2021年1月—2022年12月南京医科大学第二附属医院收治的167例癫痫患者239个丙戊酸稳态血药浓度数据资料,按随机数字表法将其分为模型组(n=111)与验证组(n=56)。2种群体药动学分析工具同时建立适合真实世界的群体药动学模型,采用拟合度优度诊断、可视化预测检验对所得的模型进行内部验证和外部验证,评估模型的预测能力。结果:该群体药动学为一室模型,在使用NONMEM软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和给药方式(ROUTE)作为协变量;而在使用MONOLIX软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和体质量(BW)作为协变量。与此同时,与NONMEM相比较,MONOLIX软件所得到的最终模型具有更好的精密度和准确度。结论:本研究初步构建了适用于癫痫患者给予丙戊酸剂量指导的群体药动学模型。

基于生理药代动力学模型预测肝损伤患者伏立康唑药代动力学

目的:预测不同程度肝损患者的伏立康唑药代动力学。方法:整合伏立康唑理化性质、体外数据及肝损患者的生理解剖数据,建立不同肝损程度的伏立康唑生理药动学模型,并用临床数据来验证该模型的准确性,预测不同程度肝损及不同CYP2C19基因型的患者伏立康唑药动学。结果:该生理药动学模型能准确预测不同程度肝损患者的伏立康唑药动学。结论:生理药动学模型可以准确评价肝损及代谢酶基因型对伏立康唑药动学的影响,为肝损患者的个体化用药提供支持。

生理药动学模型研究的文献计量学分析

目的 了解生理药动学(PBPK)模型研究的现状、知识基础和学术影响力,为未来开展PBPK模型研究和应用提供参考。方法 采用计算机检索Web of Science数据库中1999年1月1日至2023年4月1日的PBPK模型研究文献,使用Excel 2019软件、Incites分析平台、VOSviewer 1.6.19软件进行文献计量学分析,对发文量、国家/地区、机构、作者、期刊、引文和关键词进行定性和定量分析。结果 共纳入2923篇文献,其中中国学者发表244篇。发文量整体呈逐年递增趋势,发文量最多的国家为美国(48.82%),其次为英国(20.80%)和德国(10.50%),美国、英国和德国的学科规范化引文影响力(CNCI)分别为1.26,1.55,1.41;我国内地发文量排名第5(7.90%),CNCI为0.84。国际发文量最多的机构为Roche Holding(198篇),CNCI为1.74;国内发文量最多的机构为中国药科大学(40篇),CNCI为0.93。发文量排名前10的作者均来自发文量排名前10的国家,CNCI均大于1。刊文量最多的期刊为Drug Metabolism and Disposition(206篇)。研究的主题集中于应用PBPK模型研究药物的吸收、分布、代谢、排泄、相互作用等内容,研究热点包括PBPK模型在特殊人群、药物相互作用、单克隆抗体药物中的应用等。结论 1999年至2023年,PBPK模型研究在药学领域快速发展,美国、英国等国家的机构、期刊、学者引领着国际PBPK模型研究的发展。我国PBPK模型研究紧跟国际发展趋势,但学术影响力还有待提升。

体外药动学模型中恩诺沙星对猪大肠杆菌的药效研究

为使畜禽专用的喹诺酮类药物更合理地应用,通过建立体外模型的方法,研究了恩诺沙星对大肠杆菌的药效。结果,在消除半衰期为3 h的模型内,2MIC(最小抑菌浓度)的恩诺沙星对猪大肠杆菌仅能抑制4 h,模型运行4 h后细菌出现再生长。5MIC和8MIC的恩诺沙星对猪大肠杆菌可抑制6 h,模型运行6 h后细菌出现再生长。16MIC的恩诺沙星可在模型运行期间对猪大肠杆菌产生持续的抑制杀灭作用。在消除半衰期为6.5 h的模型内,2MIC的恩诺沙星对猪大肠杆菌仅能抑制4 h,模型运行4 h后细菌出现再生长。5MIC、8MIC和16MIC的恩诺沙星可在模型运行期间对猪大肠杆菌产生持续的抑制杀灭作用,4 h已经不能检测到猪大肠杆菌的存在。结果表明,若要使恩诺沙星发挥持续的抗菌效果,保持Cmax/MIC大于一定数值,同时维持有足够高的AUC0→24/MIC是非常必要的。

PBPK模型在植物活性成分药动学研究中的应用进展

植物活性物质是大量存在于植物非营养素中的一类物质,多具有保健、治疗等作用。因此,了解和研究活性物质的体内药动学对推动化学物质机制研究和新药研发具有重大意义。生理药动学模型是一种基于机体的生理、生化、解剖和药动学基础的综合工具和数学模型。该模型以文献、计算机研究、体外实验等作为基础,预测和外推药物的药动学过程和剂量反应关系,为植物活性成分的临床前研究和临床应用提供支持,并且减少研究成本和时间,更加符合当代毒理学领域的发展趋势。

生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程

目的建立血流限速型生理药动学模型,描述与预测在不同病理状态下人体静脉输注利多卡因后药物的体内过程。方法依据药物在体内血流限速的转运特征,在MATLAB/Simulink仿真环境下构建生理药动学模型的模拟平台;引入人体生理参数和利多卡因人体动力学参数,模拟已有报道的利多卡因人体试验给药方案,验证模型有效性,分析主要生理参数对药物体内过程的影响;模拟利多卡因的常规给药方案和不同的病理生理条件,预测各器官组织中药物的经时变化。结果建立了一个包含11个血流限速转运特征的器官(组织)房室的生理模型描述静脉输注利多卡因后药物的体内过程;模型密闭性好,预测值均在试验数据的1倍SD以内,心输出量变化对各器官利多卡因浓度的影响较分配系数、肝清除率的影响显著。结论生理药动学模型预测值与试验结果相符,对利多卡因的临床个体化给药有现实意义。

基于生理药动学模型预测口服给药后氟苯尼考在肉鸡体内的残留

为预测肉鸡多次灌胃氟苯尼考后各可食性组织中的残留药物浓度,研究利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数,建立了一个包含11个组织在内的血流限速型生理药动学(PBPK)模型,模型中包含了氟苯尼考的口服给药、胃肠道吸收、肾脏排泄、肝脏代谢及肝肠循环模块,该PBPK模型成功预测了肉鸡连续5d灌胃氟苯尼考(30mg/kg·d)后各组织中的药物浓度。结果表明,多次灌胃给药后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,其中在肾脏中分布最多,而在胆汁中消除最慢。

生理药动学模型预测绵羊静脉注射恩诺沙星后的血药浓度

通过在猪体内建立恩诺沙星的生理药动学模型来预测该药物在绵羊体内的血药浓度。根据药物在体内血流限速的转运特征,基于acslXtreme环境搭建生理药动学模型的仿真模拟平台;搜集猪的生理参数,结合研究实测及文献报道中的数据,验证模型的有效性,进而代入绵羊的生理参数预测药物在该动物血液中的经时变化,并与已发表文献数据进行比较验证模型推广的可行性。结果建立了一个6室血流限速模型,预测值与文献报道值相关性良好。生理药动学模型强大的预测功能对于药动学中减少试验动物的使用、提高研究效率,尤其是对于研究药物在人类和珍稀动物体内的药动学特征具有重要的意义。

万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

基于生理药动学模型计算氟甲喹在家兔体内的药动学参数

为阐明氟甲喹(FLU)在家兔体内的吸收、分布、代谢和排泄特点,为家兔疾病治疗中应用FLU提供合理的给药方案,通过文献检索获得了家兔的生理学和解剖学参数,之后建立了一个包含10个隔室在内的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了FLU的口服给药、胃肠道吸收及肝脏代谢模块。利用该模型成功模拟了家兔单次灌胃FLU(15mg/kg)后各组织中的浓度,预测了FLU的血浆浓度。通过对该血浆浓度-时间数据的进一步分析(房室分析和非房室分析),获得了灌胃给药后FLU在家兔体内的药动学参数。结果表明,灌胃给药后,FLU在家兔体内吸收迅速,分布广泛,消除迅速。

药动学模型生理化的研究进展

目的介绍药动学模型生理化的研究进展。方法检索国内外相关资料,并从生理化的角度对药动学模型进行汇总、分析和综述。结果和结论在药动学模型中适当地增加生理描述可提高模型的精确性和实用性。

槐定碱的生理药动学模型

建立了槐定碱在动物体内生理药动学模型，预报其在大鼠血浆，组织和器官中的浓度一时间过程。微机拟合结果表明：大鼠ｉｖ２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱，组织器官药物浓度理论值和实验值趋向一致。将此模型放大到２．５ｋｇ兔体内，发现在ｉｖ１０和２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱两种剂量上，血药浓度预报伍与文献报道吻合。

靶向给药系统的体内药动学模型研究

目的建立靶向制剂在靶器官和血液中药动学模型。方法以房室模型理论为依据,结合质量守恒原理,建立了数学模型,推导出了靶器官药-时函数表达式和血液中药-时函数表达式。据此,可由血药数据求得靶器官的药-时曲线。并用实验数据验证了其准确性。结果所建立的靶器官的药-时函数表达式与实验数据能很好地拟合。由血药数据求得靶器官的药-时曲线与实验结果拟合也比较好。结论我们所建立的药-时函数表达式能很好地刻画靶向制剂体内药动学规律。

在斑点叉尾血清中强力霉素对嗜水气单胞菌药动-药效模型研究

为合理应用强力霉素治疗斑点叉尾(Ictalurus punctatus)细菌性败血症,采用体内药动学和体外药效学相结合的方法,研究了斑点叉尾血清中强力霉素抗嗜水气单胞菌(Aeromonas hydropila)的活性,数据使用3p97和kinetica4.4软件分析。结果表明:强力霉素在普通肉汤培养基和血清中对嗜水气单胞菌的最小抑菌浓度(MIC)均为2.0μg/mL。斑点叉尾按20 mg/kg体重的剂量口灌强力霉素后,药物吸收迅速、达峰快、消除缓慢,血浆药物达峰时间(Tmax)为2.57h,峰浓度(Cmax)为1.72μg/mL,消除半衰期[T(1/2)β]为38.63h。在半效应室内,半效浓度参数(EC50)为16.95h,即血清药物浓度为1.41μg/mL时可产生50%最大效应。PK-PD同步模型参数Cmax/MIC血清为0.86,AUC0→24h/MIC血清为20.57h。通过抑制效应的Sigmoid Emax模型方程可得到临床起到抑菌效果的最佳给药剂量范围为10.68—41.42 mg/kg体重。临床上发生斑点叉尾细菌性败血症时的最佳给药方案建议为:对出现临床病状的斑点叉尾以41.42 mg/kg体重的剂量进行拌饲投喂进行治疗,1次/d。临床上预防斑点叉尾细菌性败血症时以10.68 mg/kg体重的剂量进行拌饲投喂,1次/d。

万古霉素群体药动学模型在神经外科重症患者中的应用

目的：验证通过非线性混合效应模型法（NONM EM ）软件建立的万古霉素群体药动学模型在神经外科重症患者中应用的有效性和实用性。方法回顾性收集2013年3月—2014年3月南京鼓楼医院神经外科重症加护病房中给予万古霉素治疗患者的性别、年龄、体重、血肌酐和血白蛋白数值，通过前期建立的群体药动学模型，计算特定给药剂量下万古霉素的稳态血药谷浓度预测值，并与实际测量值比较，进而统计学分析验证。结果共收集患者42例，测得万古霉素血药谷浓度53份，平均谷浓度为10．9mg／L，范围为1．6～49．1mg／L。群体药动学模型的预测值与实际测量值有显著相关性（r＝0．857， P＜0．001），平均绝对百分比误差（MAPE）为0．4079，预测值的95％置信区间为9．36～14．07，实测值的95％置信区间为8．92～14．32。结论该群体药动学模型可以用于神经外科重症患者给予万古霉素前的预测和药物剂量的指导。但由于神经外科危重症患者昏迷，体重估计误差较大（约30％），同时对比剂和利尿药导致的肾功能改变影响结果。通过调整使用方法，预测准确率提高到近70％。

药动药效联合模型定量分析方法的研究现状

药动药效联合模型在药理学研究中正在发挥越来越重要的作用。本文介绍了近年来该领域定量计算方面的一些新概念和新进展,包括药动学和药效学模型、药动药效联合模型的四个属性、Sheiner效应室理论应用时应该注意的问题及药动药效联合模型的计算程序等。